慢性乙型肝炎知識(shí)

1、慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療,乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分布,WHO and CDC fact sheets, available at www.who.int and www.cdc.gov,,,全球60億人口,20億人曾感染HBV，占全球人口1/3,,慢性HBV感染者3. 5-4.0億，其中亞洲占2/3 ，中國(guó)占1/4,,25%~40%最終將死于肝功能失代償、肝硬化或肝癌,Kew MC. Viral hepatitis &

2、 liver disease, 2004,,,,,每年因HBV感染相關(guān)死亡者100萬例,占傳染病死亡率第7位,全國(guó)HBV感染的流行情況 根據(jù)1992年和2006年全國(guó)HBV感染的血清流行病 學(xué)調(diào)查： ? 一般人群HBsAg陽性率1992年為9.75%；2006年為 7.18％ ； ? 慢性乙型肝炎患者約2000萬~3000萬,,,中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)、感染病分會(huì). 慢性

3、乙型肝炎防治指南 2005,,衛(wèi)生部公布2006年全國(guó)人群乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果 衛(wèi)生部網(wǎng)站2008,,,,Fattovich G et al. Hepatology 1995; Liaw YF et al. Liver 1989;Ikeda K et al. J Hepatol 1998.,肝硬化,失代償期肝硬化,肝細(xì)胞癌(HCC),20–23%,6–15%,,,12–20%,,,慢性乙肝是進(jìn)展性疾病5年內(nèi)慢性乙型肝炎的

4、病情進(jìn)展情況,,慢性乙肝,死亡,,,,慢性乙型肝炎的難治性疾病,▲ HBVcccDNA不易清除，難以消除HBV； ▲ 免疫耐受或免疫功能低下，難以清除病毒； ▲ 病毒耐藥變異，對(duì)抗病毒藥產(chǎn)生耐藥； ▲ HBV DNA與宿主細(xì)胞DNA整合。,慢性乙肝的長(zhǎng)期性疾病慢性乙肝的長(zhǎng)期性，表現(xiàn)為病程長(zhǎng)和療程長(zhǎng)。,,,,,慢性乙肝的治療目標(biāo),? 持久抑制及消除HBV ； ? 改善和阻止肝臟炎癥、壞死和纖維化病變的

5、進(jìn)展； ? 減少和防止肝臟失代償、肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生； ? 改善生活質(zhì)量和提高生存率。,,1. AASLD guideline. 20072. EASL guideline 20093. APASL guideline 20084.中國(guó)“慢性乙型肝炎防治指南2005”,“,如何達(dá)到慢乙肝治療目標(biāo),持續(xù)病毒抑制可導(dǎo)致：減輕炎癥、壞死.、纖維化減少肝功能失代償減少肝硬化、HCC發(fā)生率降低死亡率,,持久抑制

6、HBV復(fù)制,病毒抑制對(duì)肝病進(jìn)展的影響,通過長(zhǎng)期抗乙肝病毒治療以期達(dá)到不同的療效及治療終點(diǎn),,,,,,,,,,,,,,,組織學(xué)改善,國(guó)內(nèi)、外批準(zhǔn)用于慢性乙肝的抗HBV藥物,? ? 干擾素 ■ 普通? 干擾素（conventional interferon- ?） ■ 聚乙二醇化 ?干擾素 (peg-interferon-?)? 核苷（酸）類似物（nuc1eos(t)ide analogs）

7、■ 拉米夫定 (lamivudine,LVD) ■ 阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil,ADV) ■ 恩替卡韋 ( entecavir,ETV) ■ 替比夫定 ( telbivudine,LdT) ■ 替諾福韋 ( tenofovir,TDF),美國(guó)、歐盟已批淮,α干擾素與核苷(酸)類似物治療慢性乙肝優(yōu)缺點(diǎn)的比較,,核苷（酸）類似物抑制病毒作用強(qiáng)而快；

8、不良反應(yīng)少而輕微，可口服給藥，適應(yīng)證較廣，可用于肝功能失代償患者。療程相對(duì)不固定,須長(zhǎng)期維持治療;療效不夠持久，停藥后易復(fù)發(fā)，病情惡化；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低；長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生抗病毒耐藥，使病毒突破及病情惡化；,? 干擾素有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒作用;HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高;療效持久;無耐藥變異;有固定療程。抑制病毒作用較弱、較慢；不良反應(yīng)較明顯；需要注射給藥；適應(yīng)證較窄，不適用于肝功能失代償患者。,

9、,抗病毒藥優(yōu)化治療的背景,抗病毒治療對(duì)慢性乙肝的治療有了極大進(jìn)步，但目前的抗病毒療效尚不滿意，需要進(jìn)一步優(yōu)化治療提高療效；優(yōu)化治療的目的是提高療效，最大程度減少疾病進(jìn)展：提高病毒學(xué)應(yīng)答；提高生化學(xué)應(yīng)答；提高HBeAg 和HBsAg血清學(xué)應(yīng)答；提高組織學(xué)應(yīng)答；減少和預(yù)防耐藥的發(fā)生。優(yōu)化抗病毒治療對(duì)干擾素和核苷（酸）類似物具有共性。,慢性乙肝的優(yōu)化治療,實(shí)現(xiàn)優(yōu)化的個(gè)體化治療方案，應(yīng)達(dá)到以下優(yōu)化指標(biāo)。 ? 基線低載量H

10、BV DNA和高ALT水平； ? 達(dá)到早期病毒學(xué)應(yīng)答； ? 提高HBeAg和HBsAg轉(zhuǎn)陰和血清轉(zhuǎn)換率； ? 降低抗病毒耐藥率。,,基線低載量HBV DNA和高ALT水平， 能提高抗病毒治療的療效,患者比例(%),HBeAg 血清轉(zhuǎn)換 = HBeAg 陰性, HBeAb 陽性,姚光弼 肝臟雜志 2007年第12卷,N=355 n=284 n=270

11、 n=237 n=227,,拉米夫定長(zhǎng)期治療,高ALT較患者的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率高,,Lampertico P et al. AASLD 2008. Abstract 896.,HBeAg 狀態(tài),HBV DNA轉(zhuǎn)陰率 (%),65,P < .0001,,,,,95,HBeAg陽性,HBeAg陰性,75,P < .0001,,,92,HBV DNA > 8 log,HBV DNA < 8 lo

12、g,,月,基線 HBV DNA,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,3,6,9,12,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,3,6,9,12,月,,,,,ETV治療：基線HBV DNA低水平及HBeAg陰性患者病毒學(xué)應(yīng)答率高,,,,,,,,,,,,,,,,,77%,61%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,ALT≥2ULN,ALT≥2ULN 和 HB

13、V DNA< 9 log,HBV DNA檢測(cè)不到的比例 (％),n=295,n=80,Han SH et al. DDW 2007 Zeuzem S. et al. Hepatology 2007; 46: 4 (suppl. 1): 681A,LdT治療104周時(shí),基線ALT≥2ULN和HBVDNA<9log10的HBeAg陽性患者，HBV DNA檢測(cè)不到的比例更高,,56%,全部病例,n=458,HBeAg陽性患者,,

14、,,,,,,,,,,,,30%,47%,36%,0%,20%,40%,60%,全部病例,ALT≥2ULN and DNA< 9 log,HBeAg血清轉(zhuǎn)換率%,n=295,n=80,Han SH et al. DDW 2007 Zeuzem S. et al. Hepatology 2007; 46: 4 (suppl. 1): 681AData on file,ALT≥2ULN,n=458,LdT治療慢性乙肝104周時(shí),

15、基線 ALT水平增高和HBV DNA載量低降患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率增高,HBeAg陽性患者,小結(jié),基線HBV DNA低載量或(和)ALT高水平患者，抗病毒的療效增高。這種基線指標(biāo)的改變是免疫清除期的表現(xiàn)，正是抗病毒治療的時(shí)機(jī)。這種基線指標(biāo)的療效預(yù)測(cè)，是各種抗病毒藥所共有。,早期(24周)病毒應(yīng)答，可以預(yù)測(cè)慢性乙肝的療效及降低耐藥率,,早期病毒應(yīng)答可預(yù)測(cè)持久病毒應(yīng)答,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,5

16、0,60,70,80,< 400,≥ 400,61%,31%,治療12周HBV DNA 水平 (copies/mL),,,P < .001,,Farci P, et al. J Hepatol. 2005;42(suppl 2):175.,43/70,33/106,PEG IFN alfa-2a治療176例HBeAg(-) 慢性乙肝病人,,,72 周時(shí)HBV DNA <20,000 copies/mL病人數(shù) (％),拉

17、米夫定治療HBeAg(+)病人 治療 24周HBV DNA 水平，預(yù)測(cè) 52 周的療效,ALT復(fù)常率,52周應(yīng)答率(%),Lai CL, et al. Hepatology 2005; 42(suppl 1):232A–233A (Abstract 92),0,治療24周血清 HBV DNA 水平 (copies/mL),n=329 n=115 n=158 n=259,L-dt 治療慢性乙肝，24

18、周HBV DNA水平預(yù)測(cè)2年病毒學(xué)應(yīng)答,203,57,83,107,178,18,16,10,104周時(shí)HBV DNA轉(zhuǎn)陰率 (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,61,40,20,88,78,63,20,82,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,< QL,QL-3,3-4,> 4,< QL,QL-3,3-4,> 4,,HBeAg+,HBeAg–,

19、24周時(shí)的HBV DNA (log10 copies/mL),Di Bisceglie A et al. Hepatology 2006; 44 (Suppl 1): 230A. Abstract 112.,,QL= <300 copies/mL,n=183,n=54,n=81,n=107,24 周血清 HBV DNA 水平, log10 copies/mL,替比夫定治療HBeAg陽性慢性乙肝，早期(24周)病毒應(yīng)答預(yù)測(cè)治療2年

20、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率,HBeAg陽性患者,Han et al 2007,QL=300copies/mL,治療2年血清HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（ %）,早期病毒學(xué)應(yīng)答可以減少耐藥的發(fā)生,拉米夫定29個(gè)月(中位數(shù))的耐藥率,48周時(shí)HBV DNA 水平（拷貝/ml） n=114 HBeAg(–)CHB,阿德福韋144周的耐藥率,24周時(shí)HBV DNA 水平（拷貝/ml）n=159 HBeAg(+)CH

21、B,Yuen MF, et al. Hepatology 2001; 34(4):785–791Locarnini S, et al. J Hepatol 2005; 42(Suppl 2):17 (Abstract 36),,,,,,,,,,,,,,,,,,,8,12,32,64,0,20,40,60,80,100,<200,<3 log,<4 log,>4 log,% 耐藥率,,,,,,,,,,,,,,,,

22、,4,26,67,0,20,40,60,80,100,<3 log,3–6 log,>6 log,% Resistance,,替比夫定治療慢性乙肝，早期(24周)病毒應(yīng)答與治療2年的耐藥率明顯相關(guān),24周血清HBV DNA 水平（copies/ml）,HBeAg陽性患者,HBeAg陰性患者,,,DiBisceglie A, Lai CL, Gane E, et al. Hepatology, 2006, 44(4, Sup

23、pl 1): 230A. Abstract 112.,QL=300 copies/ml,核苷(酸)類似物治療路線圖概念,核苷酸類似物治療路線圖是根據(jù)早期病毒應(yīng)答，決定下一步優(yōu)化治療方案，提高療效，降低耐藥率，實(shí)現(xiàn)優(yōu)化的個(gè)體化治療。,開始治療,初始應(yīng)答:從基線下降≥1logIU/ml,核苷(酸)類似物治療路線圖概念(一)12周病毒學(xué)應(yīng)答的管理流程,繼續(xù)治療至24周再評(píng)估療效,原發(fā)性無應(yīng)答:從基線下降<1log/IU/

24、ml,依從性差,依從性好,教育患者,應(yīng)加用或換用有效抗病毒藥,12周:評(píng)估初始療效-排除原發(fā)性無應(yīng)答*,Keeffe et al 2007,,,*原發(fā)性無應(yīng)答：經(jīng)初始治療12周，HBV DNA水平較基線下降<11ogIU/ml,,核苷(酸)類似物治療路線圖概念(二)24周病毒學(xué)應(yīng)答的管理流程,完全病毒應(yīng)答 <60 IU/mL(< 300 copies/ml),部分病毒應(yīng)答 ≥60–<2 000 IU/

25、mL (≥300–<10 000 copies/ml),不充分病毒應(yīng)答 >2 000 IU/mL (≥10 000 copies/ml),,評(píng)估24周病毒學(xué)應(yīng)答,Keeffe et al 2007,,,,,,繼續(xù)治療 每6個(gè)月監(jiān)測(cè)一次,,高耐藥基因屏障抗病毒藥*，每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次，至48周病毒仍陽性應(yīng)加用或換用互不交叉耐藥的抗病毒藥,,,,低耐藥基因屏障抗病毒藥?，可加用或換用互不交叉耐藥的抗病毒藥,,應(yīng)加用或換用

26、其它抗病毒藥,應(yīng)加用或換用互不交叉耐藥的抗病毒藥,? 指 LVD、LdT* 指ETV、ADV、TDF,理想應(yīng)答 ≤103 拷貝/ml,,,,HBeAg陽性患者ALT≥2×ULN和HBV <109 拷貝/毫升,國(guó)內(nèi)對(duì)替比夫定和拉米夫定優(yōu)化治療方案流程圖,24周HBV DNA水平評(píng)估,加用阿德福韋酯并進(jìn)行療效及耐藥監(jiān)測(cè),部分應(yīng)答 >103 拷貝/ml,,繼續(xù)單藥治療并進(jìn)行療效及耐藥監(jiān)測(cè),,HBeAg陰性患

27、者HBV DNA<107拷貝/毫升,,,12周治療評(píng)估病毒學(xué)應(yīng)答，排除原發(fā)性無應(yīng)答*,,,* 應(yīng)答不理想的患者應(yīng)首先評(píng)估依從性問題,中華傳染病雜志 2009；27（4）:255-256,莊輝，翁心華,等. 中華傳染病雜志，2008，26(5):257-259.,小結(jié),早期病毒應(yīng)答可預(yù)測(cè)抗病毒治療的長(zhǎng)期療效和耐藥率。核苷酸類似物治療路線圖是根據(jù)早期病毒應(yīng)答，決定下一步優(yōu)化治療方案，提高療效，降低耐藥率，實(shí)現(xiàn)優(yōu)化的個(gè)體化治療。H

28、BV DNA檢測(cè)應(yīng)盡可能使用敏感性高，重復(fù)性好的實(shí)時(shí)PCR法檢測(cè)。早期病毒應(yīng)答應(yīng)使HBV DNA降至最低的檢測(cè)水平。,,提高HBeAg血清轉(zhuǎn)換率及HBsAg轉(zhuǎn)陰率 和血清轉(zhuǎn)換率,HBeAg 血清轉(zhuǎn)換是重要的療效指標(biāo),,Hoofnagle. Ann Intern Med 1981; Fattovich. Hepatology 1986.Di Bisceglie. Gastroenterology 1987; Ni

29、ederau. N Eng J Med 1996. Chu. Gastroenterology 2002; van Zonneveld. Hepatology 2004.,HBeAg 血清轉(zhuǎn)換(自發(fā) or 治療后),疾病緩解 (↓ HBV DNA; ↓ ALT)治療終點(diǎn)HBsAg 消失/血清轉(zhuǎn)換 (理想治療終點(diǎn))減少/阻止肝硬化、 HCC 發(fā)生提高生存率,,HBeAg和HBsAg清除可降低HCC的發(fā)生率,Yang et al

30、 NEJM 2002,HBsAg HBeAg 調(diào)整的相關(guān)危險(xiǎn)性 + + 60.2 (35.5-102.1)+ -- 9.6 (6.0-15.2)-- -- 1.0,11893例臺(tái)灣患者隨訪10年,Fattovich et al. Am J Gastroenterol 1998,HBsAg消失是最接近臨床康復(fù)的

31、指標(biāo),伴和不伴HBsAg清除的患者存活率,0 2 4 6 8 10 12 14年,,,,,,,,,,,,,,不伴HBsAg清除,,,20,40,60,80,100,存活率 (%),伴HBsAg清除,P<0.001,309例患者的回顧性研究，平均隨訪5.7年,Lin et al. EASL 2005 and J He

32、patol 2007,*p vs 對(duì)照,隨訪時(shí)間: 平均 11年 (中位數(shù)6.6 年; 范圍: 1.1 到16.5年),IFN?治療亞洲HBeAg陽性慢乙肝患者的長(zhǎng)期預(yù)后 11年隨訪結(jié)果,*停藥6個(gè)月后的應(yīng)答,Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. Heathcote EJ, et al. AASLD 2007. Abstract LB6.,不同抗病毒藥物治療1年的HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率

33、（未按基線分層）,,,,,,,,HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率 (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,100,80,60,40,20,0,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,Peg-IFN,,PLB,,21,12,21,32*,4-6,22,21,非頭對(duì)頭; 不同患者人群及研究設(shè)計(jì),1. Lau et al. N Engl J Med 2005; 2. Lau et al. EASL 2006,派羅欣停藥后1年的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率

34、達(dá)到42％,172例接受派羅欣單藥治療48周，停藥隨訪48周。入選此長(zhǎng)期隨訪研究中(63%為原始研究): 69例患者應(yīng)答和103例患者沒有應(yīng)答,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,32%,患者 (%),87/271,,50,,,原始研究1治療后24周,長(zhǎng)期隨訪研究2治療后48周,24周時(shí)HBsAg 水平與治療后一年的效應(yīng)相關(guān),HBsAg level (IU/mL),,<1500,,1500–20,000,,>

35、20,000,32%,52%,16%,在24周時(shí) HBsAg <1500 IU/mL 的病人 51%獲得治療后1年的HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換及HBsAg轉(zhuǎn)陰和血清轉(zhuǎn)換率增高,Lau et al. APASL 2009 Poster 083,,,,病人比例,PEG IFN ?-2a單藥治療24周HBeAg定量的價(jià)值（NPV 優(yōu)于 HBVDNA定量的預(yù)測(cè)）,All Patients(n=263),52%(n=137),21%(n

36、=54),27%(n=72),HBeAg血清轉(zhuǎn)換 72周,HBeAg (PEIU/ml) 24周,>100,< 10,10-100,Fried et al. Hepatology 2008.,治療中 HBsAg 水平動(dòng)態(tài)檢測(cè)，可以區(qū)分應(yīng)答者和復(fù)發(fā)者以及無應(yīng)答者,應(yīng)答者 (N=12),無應(yīng)答者(N=18),Moucari et al. Hepatology 2009,HBsAg log IU/mL,治療,,,,,,

37、,,治療,,,,,,,,應(yīng)答者(N=12),復(fù)發(fā)者 (N=18),,核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎 的耐藥管理,抗病毒耐藥的危害及后果,使抗病毒治療失效；導(dǎo)致肝臟疾病進(jìn)展；病毒學(xué)突破(viral breakthrough)、生化學(xué)突破(biochemical breakthrough) 、 HBV血清學(xué)逆轉(zhuǎn)及組織學(xué)惡化發(fā)生肝炎急性惡化,肝臟失代償和肝衰竭肝移植失敗降低后續(xù)抗病毒治療的療效及產(chǎn)生耐

38、藥；療效降低耐藥率升高產(chǎn)生多藥耐藥抗病毒耐藥株的傳播 ?,Locarini SA, Seminar in liver disease. 2006, 26:163,幾種核苷類似物在初治患者中的耐藥發(fā)生率,LVD 基因型耐藥2,HBeAg(+)患者,,,,,,,,,,,,,,23,46,55,71,65,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,耐藥率 (%),年數(shù),,,,,,,HBeAg(+)及(-)患者,ETV 基

39、因型耐藥,,,,,,,0,20,40,60,80,100,,,,,,,,1,2,3,4,年數(shù),累積耐藥發(fā)生概率 (%),0.2,0.5,1.2,,,,5,,1.2,,,,1.2,,ADV 基因型耐藥3,HBeAg(-)患者,,,,,,,,,,,,,,0,3,11,18,29,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,年數(shù),耐藥累積發(fā)生概率 (%),,,,,,0,20,40,60,80,100,年數(shù),HBeAg(+),HBe

40、Ag(-),LdT 基因型耐藥與病毒學(xué)突破4,5,,,,,,,,,,,,,,5,25,2,11,1,2,3,4,5,,,,,,,,663,278,149,120,108,N =,ND,ND,ND,998,796,688,592,N =,159,183,134,NA,NA,60,N =,458,222,458,222,N =,對(duì)現(xiàn)有數(shù)據(jù)的綜合 (非直接比較性數(shù)據(jù)),1. Tenney DJ, et al. Hepatol Int 200

41、8;2:A88–A89, and oral presentation at APASL 2008. 2. Lok A, et al. Gastroenterology 2003;125:1714–1722. 3. Hadziyannis S, et al. Gastroenterology 2006;131:1743–1751. 4. Adapted from Standrigg DN, et al. J Hepatol 2006

42、;44(Suppl.2):S191(Poster 514), and presentation at EASL 2006. 5. Adapted from Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009:136:486–495.,,抗病毒耐藥的管理，預(yù)防重于治療。,預(yù)防抗病毒藥物耐藥的方法,抗病毒藥的合理應(yīng)用；使用強(qiáng)效，低耐藥的抗病毒藥物；定期監(jiān)測(cè)病毒應(yīng)答；早期病毒應(yīng)答,快速持續(xù)抑制病毒載量至不

43、可測(cè)水平；如療效不佳應(yīng)及時(shí)換藥 ；提高患者依從性,避免不規(guī)則用藥,,Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679–693 Richman DD. Antivir Res 1996; 29:31–33,,發(fā)生抗病毒藥耐藥應(yīng)用挽救治療(Rescue therapy),

44、早期應(yīng)用挽救治療，在出現(xiàn)早期病毒突破時(shí)及時(shí)應(yīng)用可提高療效；換用或加用無交叉耐藥的抗病毒藥；加用優(yōu)于換用，可降低耐藥率。,rtM204V/I途徑相關(guān)的交叉耐藥,現(xiàn)有核苷(酸)類似物耐藥后挽救治療方案,Lok ASF & McMahon BJ. AASLD Practice Guideline 2007 Hepatology 2007;45:507–539.,總結(jié),? HBV感染呈全球性流行，尤其是亞洲。我國(guó)是HBV感染的