慢性乙型肝炎防治指南解讀v

1、2015年中國《慢性乙型肝炎防治指南》要點更新,,,新流行病學(xué)數(shù)字，看到成就，更看到挑戰(zhàn),20億人曾感染HBV， 2.4億為慢性HBV感染者，每年約有65 萬人死于HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌 2014 年全國1~29 歲人群乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，1~4 歲、5~14 歲和15~29 歲人群HBsAg 流行率分別為0.32%、0.94%和4.38%,《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）,,

2、新指南強(qiáng)調(diào)HBV DNA 水平是影響HBV母嬰傳播的最關(guān)鍵因素,HBV DNA 水平是影響HBV 母嬰傳播的最關(guān)鍵因素。HBV DNA 水平較高(＞106 IU/ml)母親的新生兒更易發(fā)生母嬰傳播,,,母嬰傳播免疫失敗組HBV DNA水平顯著高于對照組,Singh AE,et al.J Viral Hepat. 2011 Jul;18(7):468-73.,從2000年到2005年，從省登記處共篩選了12例研究者(HBsAg陽性母親分

3、娩的嬰兒經(jīng)過免疫預(yù)防后仍感染HBV)和52例對照者(HBsAg陽性母親分娩的嬰兒經(jīng)過免疫預(yù)防后未感染HBV)，分析HBsAg陽性母親的產(chǎn)前HBsAg、HBeAg、HBV DNA水平,,一部嶄新的慢乙肝患者臨床管理指南,新在強(qiáng)調(diào)個體化治療大趨勢新的治療目標(biāo)叫臨床治愈新增中國數(shù)據(jù)，服務(wù)中國患者新的關(guān)注，給予特殊人群,新指南卷首語：全面考慮個體化治療,,本指南旨在幫助臨床醫(yī)生在慢性乙型肝炎診斷、預(yù)防和抗病毒治療中做出合理決策，但不

4、是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問題。,因此，臨床醫(yī)生在面對某一患者時，應(yīng)在充分了解有關(guān)本病的最佳臨床證據(jù)、認(rèn)真考慮患者具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的專業(yè)知識、臨床經(jīng)驗和可利用的醫(yī)療資源，制定全面合理的診療方案,,《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）,一部嶄新的慢乙肝患者臨床管理指南,新在強(qiáng)調(diào)個體化治療大趨勢新的治療目標(biāo)叫臨床治愈新增中國數(shù)據(jù)，服務(wù)中國患者新的關(guān)注，給予特殊人群,,,,新增術(shù)

5、語,,乙型肝炎康復(fù),既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg 陰性，HBsAb 陽性或陰性，抗-HBc 陽性，HBV DNA 低于最低檢測限，ALT 在正常范圍,,慢性乙型肝炎急性發(fā)作,,臨床治愈,ALT升至正常上限10倍以上,持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答且HBsAg 陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs 陽轉(zhuǎn)、ALT 正常、肝組織學(xué)輕微或無病變,,《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）,,新治療目標(biāo)：臨床治愈,治療目標(biāo)：最大限度地長期抑制HBV 復(fù)制，減輕肝細(xì)胞

6、炎性壞死及肝纖維化，達(dá)到延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC 及其它并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時間。對于部分適合的患者盡可能追求慢性乙肝的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，HBsAg 消失，并伴有ALT 復(fù)常和肝臟組織學(xué)的改善,,,,,,,HBeAg 陽性與HBeAg 陰性患者，停藥后獲得持久的HBsAg 消失，可伴或不伴HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換,HBeAg 陽性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，ALT 復(fù)常，并

7、伴有HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg 陰性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT復(fù)常,如無法獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答，抗病毒治療期間長期維持病毒學(xué)應(yīng)答(HBV DNA 檢測不到),,,,基本,,,,理想,治療終點,,滿意,《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）,,如何臨床治愈 – 重新認(rèn)識患者,,哪些人群更容易實現(xiàn)臨床治愈？,哪些人群更容易實現(xiàn)停藥？,哪些人群更容易實現(xiàn)停藥后不復(fù)發(fā)？,哪些人群更易實現(xiàn)s抗原轉(zhuǎn)陰？,EFFORT研究1：

8、基線ALT≥2×ULN，HBV DNA<9log copies/ml且24周HBV DNA<300 copies/mL的患者LdT治療2年，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可達(dá)46.1%,Sun J, et al. Hepatology 2014 Apr;59(4):1283-92.梁延秀等. 臨床肝膽病雜志, 2011;27:1275-1278.van Zonneveld M,et al.Hepatology.2004

9、 Mar;39(3):804-10.,研究顯示2：發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后復(fù)發(fā)率更低，且延長鞏固治療時間可降低復(fù)發(fā)率,研究顯示3：HBeAg應(yīng)答良好(IFN治療12個月HBeAg消失)慢乙肝患者HBsAg消失率高,,NAs及IFN藥物療效總覽,《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）,,發(fā)表于指南發(fā)布之際的新替比夫定5年治療數(shù)據(jù),1. JL Hou, et al. Adv Ther. 2015 Aug;32(8):727-41.

10、 2. TT Chang, et al. Hepatology. 2010;51(2):422-30.3. Marcellin P GE, et al. Hepatology. 2014;60:313A-314A. 4. TT Chang, et al. Hepatology. 2010;52(3):886-93.5. Marcellin P，et al. Lancet 2013;381:468-7

11、5.,肝纖維化改善：治療后，Ishak纖維化評分較基線下降≥1分ETV長期治療中位數(shù)時間6年，范圍：3-7年,,替比夫定治療5年數(shù)據(jù)：組織學(xué)顯著改善,Hou JL,et al.Adv Ther. 2015 Sep 2.,,抗病毒治療推薦意見及支持證據(jù)：HBeAg陽性初治,,,“對初治患者優(yōu)先推薦選用恩替卡韋、替諾福韋酯或Peg-lFN(A1)。對于已經(jīng)開始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韋酯治療的患者：如果治療24周后病毒定量>3

12、00copies/ml, 改用TDF或加用ADV治療118,142(A1)”,推薦意見5,推薦意見6,,新指南充分肯定了優(yōu)化治療的價值和意義,研究1表明，除基線因素外，治療早期病毒學(xué)應(yīng)答情況可預(yù)測其長期療效和耐藥發(fā)生率。據(jù)此提出了NAs治療慢性乙型肝炎的路線圖概念，強(qiáng)調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，并提倡根據(jù)HBV DNA監(jiān)測結(jié)果給予優(yōu)化治療,NAs治療中預(yù)測療效和優(yōu)化治療,部分合適的患者應(yīng)最大限度追求HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,1. J Su

13、n, et al. Hepatology. 2014;59:1283-92.,,臨床研究如何指導(dǎo)臨床實踐,整體人群,LDT治療24周應(yīng)答佳的患者,LDT治療24周應(yīng)答不佳的患者,,LDT單藥治療,,,鼓勵患者繼續(xù)單藥治療,爭取盡早獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,及時調(diào)整治療方案，推薦聯(lián)合治療，實現(xiàn)持久病毒抑制和極低耐藥率,推薦意見6：核苷(酸)類藥物：建議總療程至少4 年，在達(dá)到HBV DNA 低于檢測下限、ALT 復(fù)常、HBeAg 血清

14、學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3 年(每隔6 個月復(fù)查一次)仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā)(B1),Chi H,et al.Aliment Pharmacol Ther. 2015 May;41(9):867-76.,鞏固治療時間,持續(xù)病毒學(xué)復(fù)發(fā)危險比,,HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，鞏固治療時間延長至3年,,納入94例接受NA治療至少一年并可以停藥的患者，開始治療時患者可能為HBeAg陽性或陰性，停藥時所有患者均為HBeAg陰性且

15、HBV DNA不可測(<200 IU/mL).。鞏固治療定義第一次HBV DNA不可測治療(HBeAg陽性患者HBeAg轉(zhuǎn)陰)至停用NA,,,,,,,,,基線,HBV DNA 2ULN,24周,HBV DNA <300 copies /ml，應(yīng)堅持治療,HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,LdT治療2年時可以在獲得88.6%病毒學(xué)抑制的基礎(chǔ)上，讓41.3%的患者獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,3年的鞏固治療,更長的鞏固治療時間可以讓患者病毒學(xué)

16、復(fù)發(fā)的風(fēng)險大大降低,對于部分合適患者，通過盡早實現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換最大限度縮短療程，以提高患者依從性，滿足患者需求,,,,,如何讓HBeAg(+)初治慢乙肝患者在替比夫定治療下盡快獲得臨床治愈的目標(biāo)？,,一部嶄新的慢乙肝患者臨床管理指南,新在強(qiáng)調(diào)個體化治療大趨勢新的治療目標(biāo)叫臨床治愈新增中國數(shù)據(jù)，服務(wù)中國患者新的關(guān)注，給予特殊人群,全部22條推薦意見中，特殊人群占據(jù)11條孕婦、兒童是重中之重,,新指南重中之重：特殊人

17、群,妊娠相關(guān)情況處理推薦意見：全面關(guān)注,,,特殊人群，需要特別關(guān)注,乙型肝炎病毒感染女性生育管理專家委員會. 中華實驗和臨床感染病雜志(電子版). 2014;8(1):104-107.Ott JJ, et al. BMC Infect Dis. 2012 Jun 9;12:131.Lai CL, et al. Lancet 2003;362:2089-2094.,母嬰傳播是我國乙型肝炎最主要的傳播途徑，約30-50%HBV感染者來自

18、母嬰 傳播1,我國育齡女性中約8%為慢性HBV感染者，其中1/3為慢乙肝患者1,胎兒或1歲以內(nèi)嬰兒一旦發(fā)生HBV感染，90%將發(fā)展為慢性感染3,亞太地區(qū)HBsAg陽性的育齡期女性(20-39歲)中，HBeAg陽性率約為25-35%2,聯(lián)合免疫可有效阻斷母嬰傳播，但母體高病毒載量會影響其成功率,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.中華肝臟病雜志.2011;19(1):13-24.Zhang L, et al. Vacci

19、ne. 2014 Oct 21;32(46):6091-7.Zou H, et al. J Viral Hep 2012; 19: e18.,一項多中心前瞻性研究，納入1202對HBsAg陽性母親和及其分娩的8-12月齡嬰兒，所有嬰兒均完成免疫預(yù)防(乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗或僅為乙肝疫苗),免疫失敗率(%),11/188,11/65,29/367,29/1014,P=0.036,P=0.021,HBsAg(+)母親,HBsAg(+)

20、且HBeAg(+)母親,單用乙型肝炎疫苗母嬰傳播的阻斷率為87.8%1,接受主動聯(lián)合被動免疫(乙肝免疫球蛋白+疫苗)的嬰兒(母親HBsAg陽性)，病毒載量越高，免疫失敗風(fēng)險越高3,一項回顧性研究，納入869例HBsAg陽性母親分娩的嬰兒，出生后均接受乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗聯(lián)合免疫,免疫失敗率(%),P＜0.001,HBV DNA水平(log10copies/mL),P＜0.001,P＜0.001,0/426,3/95,19/282,5

21、/66,乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗母嬰阻斷率更高2,妊娠晚期開始應(yīng)用NA有利于降低HBV母嬰傳播,Zhang H, et al. Hepatology. 2014 Aug;60(2):468-76.,嬰兒52周HBsAg陽性率(%)*,0/309,10/352,P=0.002,一項前瞻開放性干預(yù)研究,共納入HBeAg陽性，HBV DNA >6 log10 拷貝/mL，ALT正常的妊娠女性700例。孕28周開始接受NA治療直至產(chǎn)后4周

22、或不治療(對照組363例)，分娩了316/370例嬰兒。所有嬰兒均接受聯(lián)合免疫（25例失訪），隨防至52周*實際處理分析的結(jié)果。實際處理分析(on-treatment analysis)，包括方案偏倚的研究對象，但排除治療前退出、失訪或提前終止研究的研究對象,新增腎損害患者的處理推薦意見：與時俱進(jìn),已經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風(fēng)險的CHB 患者盡可能避免應(yīng)用阿德福韋酯替諾福韋酯,,存在腎損害風(fēng)險的CHB 患者推薦使用替比夫

23、定或恩替卡韋治療(B1),,2015,2015,,LdT可作為慢性HBV感染合并 腎功能不全或腎臟替代治療患者一線抗病毒藥物。同時應(yīng)根據(jù) 肌酐清除率調(diào)整劑量 [A1],,接受TDF或ETV長期治療的患者，應(yīng)每年監(jiān)測腎功能 [基于低等級證據(jù)的選擇性 推薦],2015 中國,我國慢性腎臟病(CKD)*患病率達(dá)10.8%1,*我國CKD定義為eGFR<60 ml/min.1.73m2 或出現(xiàn)蛋白尿,納入47,204名成年人

24、，旨在調(diào)查中國人群中CKD的患病率,Zhang L, et al.Lancet. 2012 Mar 3;379(9818):815-22.Chen YC,et al. BMC Nephrol. 2015 Jul 22;16:110.,我國慢性腎臟病患病率達(dá)10.8%,在臺灣進(jìn)行的一項全國性隊列研究，納入慢性HBV感染且未使用核苷(酸)類似物治療的成人患者(n=17758)和未感染HBV的成年人(n=71032)。評估13年CKD累計發(fā)

25、生率,CKD累計發(fā)生率(%),P＜0.001,HBV感染者CKD#發(fā)生率顯著高于非HBV人群2,#CKD定義：住院或門診患者滿足ICD-9-CM 585，且大病登記卡中無終末期腎病,HBV感染患者ESRD發(fā)生風(fēng)險顯著高于非HBV感染組,Chen YC,et al.Kidney Int.2015 May;87(5):1030-8.,P＜0.001,P＜0.001,P＜0.001,P＜0.001,P＜0.001,P＜0.001,ESRD累積

26、發(fā)生率(%),一項全國性隊列研究，于1999年-2010年間在臺灣納入17758例未使用NAs的CHB患者和71032例無HBV的對照組患者，旨在探索慢性HBV感染與終末期腎病的相關(guān)性,只有替比夫定在聯(lián)合治療方案中提供長期治療的腎臟安全性,無論是ETV+ADV還是LAM+ADV方案，均無法逆轉(zhuǎn)ADV導(dǎo)致的eGFR下降情況；LdT+ADV方案，可逆轉(zhuǎn)ADV導(dǎo)致的eGFR下降情況，最終eGFR與對照組相似,Qi X,et al.Medic

27、ine (Baltimore). 2015;94(15):e646.,對照組ADVETV+ADVLAM+ADVLdT+ADV,,2009-2013年，一項回顧性對照研究195例CHB患者接受LAM+ADV、LdT+ADV、ETV+ADV治療，旨在評估NA長期聯(lián)合治療對中國CHB患者eGFR的影響。ADV單藥治療患者未獲得病毒學(xué)應(yīng)答，調(diào)整為聯(lián)合治療后eGFR的變化(MDRD公示),,*,**,***,*ADV單藥治療后，與對照組相

28、比，三組eGFR均顯著下降(P＜0.001)**聯(lián)合ETV治療，隨訪24個月，結(jié)果eGFR進(jìn)一步下降(P＜0.001 vs 對照組)***聯(lián)合LAM治療，隨訪24個月，結(jié)果eGFR進(jìn)一步下降(P＜0.001 vs 對照組),總結(jié),新在考慮臨床實踐提出應(yīng)在充分了解有關(guān)本病的最佳臨床證據(jù)、認(rèn)真考慮患者具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的專業(yè)知識、臨床經(jīng)驗和可利用的醫(yī)療資源，制定全面合理的診療方案新的目標(biāo) 新的希望首次提出臨床治愈的