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1、肺是人體重要器官,同時(shí)也容易受到傷害,肺部疾病有很多如肺癌、肺結(jié)核、肺炎、哮喘、肺氣腫、肺纖維化等,其中肺纖維化以肺泡被纖維性物質(zhì)取代,肺組織變硬變厚,肺臟交換氧氣進(jìn)入血液的能力喪失,患者因缺氧而出現(xiàn)呼吸困難為特征。近年來(lái)工業(yè)化的發(fā)展造成環(huán)境污染越來(lái)越嚴(yán)重,肺纖維化的發(fā)病率也不斷增加,疾病進(jìn)程發(fā)展迅速,死亡率高。肺纖維化臨床上傳統(tǒng)治療以糖皮質(zhì)激素為主,但毒副作用較大。本研究中采用大多孔微粒肺吸入制劑給藥,可局部治療肺纖維化,減小藥物劑量
2、,降低毒副作用。姜黃素的水溶性差,口服不易吸收,生物利用度低,體內(nèi)易代謝,結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定等缺點(diǎn),對(duì)其應(yīng)用一直是一種限制。本文采用乳液溶劑揮發(fā)法制備載姜黃素的肺吸入大多孔微粒,克服了姜黃素的一些缺點(diǎn),并可以避免藥物被肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬,增加了藥物到達(dá)病灶部位的濃度。并對(duì)大多孔微粒體外性質(zhì)和細(xì)胞毒性進(jìn)行了考察。用博萊霉素誘導(dǎo)的方法建立了大鼠肺纖維化模型,用于防治肺纖維化的藥效學(xué)評(píng)價(jià)。將姜黃素大多孔微粒粉霧劑直接通過氣管噴入到大鼠肺中,考察其體內(nèi)
3、防治肺纖維化的效果。
1.姜黃素大多孔微粒(CLPMPs)的制備
通過單因素考察確定了影響制備工藝的主要因素,并以包封率和載藥量作為評(píng)價(jià)指標(biāo),采用正交實(shí)驗(yàn)篩選出制備姜黃素大多孔微粒的最優(yōu)處方為15%聚乳酸羥基乙酸(PLGA)、1%致孔劑碳酸氫銨和2%聚乙烯醇(PVA)(w/v)。按照最優(yōu)處方制備的大多孔微粒的包封率和載藥量分別為95.8%±0.01%和16.9%±0.2%。在掃描電鏡下可見微粒表面多孔,內(nèi)部有細(xì)小的孔
4、道。大多孔微粒幾何粒徑De11.58±2.28μm,振實(shí)密度為0.060±0.018mg/ml,休止角為30.09±1.71°,空氣動(dòng)力學(xué)粒徑為3.12±0.62μm,肺部沉積率為28.9%,適合肺吸入給藥。
2.姜黃素含量測(cè)定方法
建立了高效液相色譜(HPLC)法測(cè)定姜黃素的含量。確定了色譜條件,并通過精密度、回收率對(duì)HPLC方法進(jìn)行驗(yàn)證。
3.姜黃素大多孔微粒體外評(píng)價(jià)
以人工肺液作為溶出介質(zhì),
5、模擬體內(nèi)環(huán)境進(jìn)行體外釋放實(shí)驗(yàn),體外釋放實(shí)驗(yàn)表明姜黃素大多孔微粒24小時(shí)釋放達(dá)到75%,釋放機(jī)理可能是骨架溶蝕、藥物擴(kuò)散共同作用。通過體外姜黃素大多孔微粒對(duì)人肺成纖維細(xì)胞(HLF)的細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn),證明了姜黃素對(duì)HLF增殖有一定的抑制作用,生長(zhǎng)抑制率為30%左右。
4.大鼠肺纖維化模型的建立
采用直接氣管噴入博萊霉素溶液化學(xué)誘導(dǎo)的方式,在短時(shí)間內(nèi)建立了肺纖維化模型。根據(jù)肺組織外觀、HE和Masson染色結(jié)果,證明肺纖維化
6、模型建立成功。通過 ELISA試劑盒分別檢測(cè)了7天和28天肺組織中總蛋白、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達(dá),證明肺纖維化病理發(fā)展過程,即分為早前的炎癥反應(yīng)以及后期肺纖維化兩個(gè)階段。
5.姜黃素大多孔微粒治療肺纖維化及機(jī)理研究
體內(nèi)藥效結(jié)果表明大多孔微粒能提高姜黃素對(duì)肺纖維化的防治作用。與原料藥組相比,姜黃素大多孔微粒組NF-κB p65的表達(dá)降低,證明了姜黃素大多孔微粒可以抑制肺纖維化早期炎癥反應(yīng),可能是通過抑制
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