基于反應(yīng)機(jī)理的肽?；彼崦搧啺访?(PAD4)抑制劑的虛擬篩選.pdf

1、肽?；彼崦搧啺访?（PAD4）是一種轉(zhuǎn)錄后修飾酶。它催化肽鏈中的精氨酸殘基脫去亞胺基，生成瓜氨酸殘基。PAD4活性失調(diào)與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的發(fā)生與發(fā)展有關(guān)，PAD4被認(rèn)為是開發(fā)RA治療藥物的一種新靶標(biāo)。另外，PAD4能夠使轉(zhuǎn)錄調(diào)控子（如p300、組蛋白H2A、組蛋白H3、組蛋白H4）脫去亞胺基，在基因調(diào)控中也起著重要的作用。因此，設(shè)計(jì)PAD4的抑制劑具有非常重要的意義。為了合理地設(shè)計(jì)PAD4的抑制劑，首先要理解PAD4被抑制的機(jī)

2、理。對機(jī)理的詳細(xì)了解對合理設(shè)計(jì)反應(yīng)過渡態(tài)類似物作為新的PAD4抑制劑具有重要的指導(dǎo)意義。
　　我們首先構(gòu)建了僅包含活性中心的模型，用量子力學(xué)（QM）的方法初步探究了氟脒抑制PAD4的機(jī)理，為進(jìn)一步的考慮了周邊蛋白質(zhì)環(huán)境對反應(yīng)中心影響的機(jī)理計(jì)算提供指導(dǎo)。
　　然后用量子力學(xué)和分子力學(xué)相結(jié)合的方法（QM/MM），模擬了更貼近真實(shí)酶反應(yīng)環(huán)境下的氟脒抑制PAD4的機(jī)理，揭示了反應(yīng)復(fù)合物活性中心氨基酸殘基的質(zhì)子化狀態(tài)及抑制反應(yīng)的發(fā)生途