HIV宿主天然限制因子SAMHD1與MxB結構與功能的研究.pdf

1、SAMHD1與MxB是近期發(fā)現(xiàn)的兩種具有抗HIV病毒活性的天然宿主免疫限制因子。其中，SAMHD1可通過多種手段對HIV病毒進行有效抑制：（1）通過其 dNTP水解酶活性（dNTPase）降低細胞內(nèi) dNTP水平來抑制病毒的復制；（2）通過其核酶活性（RNase）直接降解HIV-1病毒核酸鏈抑制HIV病毒的復制。而HIV-2/SIV編碼的Vpx可劫持宿主E3泛素連接酶介導SAMHD1降解，從而消除其抗病毒作用。MxB可通過識別HIV病毒

2、衣殼蛋白（CA）依賴的途徑抑制病毒的有效感染，并在病毒逆轉錄后到整合前的某個步驟影響了 HIV的正常生命周期，發(fā)揮其抗病毒能力。迄今為止，SAMHD1利用其dNTPase發(fā)揮其抗病毒能力頗具爭議，而其RNase活性的抗病毒機制尚不清楚，同時，MxB的具體的抗病毒機制同樣存在較大爭議。
　　我們有效的通過結構生物學、生物化學、分子生物學與細胞生物學等手段解決了以下問題：
　　1. SAMHD1的抗病毒機制探究：
　?。?

3、）發(fā)現(xiàn)了 SAMHD1四聚體相鄰亞基間關鍵殘基對于其四聚化以及dNTPase酶活性的影響；
　?。?）對SAMHD1發(fā)揮其RNase活性的結構基礎進行了深入探究；
　　（3）SIVmac/SIVrcm Vpx可分別識別SAMHD1，并利用宿主E3連接酶復合物CUL4A-DDB1-DCAF1通過蛋白酶體依賴的途徑將SAMHD1降解；
　?。?）首次發(fā)現(xiàn)SAMHD1可通過HD結構域直接識別HIV-1 CA，該識別作用與TR

4、IM5α、MxB的識別模式具有緊密聯(lián)系；
　　2. MxB抗病毒機制的探究：
　?。?）證實了MxB可直接通過其N端識別HIV衣殼蛋白，并發(fā)現(xiàn)兩者相互作用時MxB與CA的具體寡聚形式；
　?。?）提出MxB抗HIV的模型來闡釋MxB的抗病毒機制等。
　　我們的研究結果直觀詳盡的闡釋新型宿主天然免疫限制因子 SAMHD1與MxB在對抗HIV病毒時擔任的角色，并勾勒出較為具體的抗病毒機制，這些成果將為HIV的抗病毒藥