頸內(nèi)動(dòng)脈kinking改變及其與腦白質(zhì)病變相關(guān)性的研究.pdf

1、研究背景：頸動(dòng)脈位于主動(dòng)脈弓與顱內(nèi)Willis動(dòng)脈環(huán)之間，是實(shí)現(xiàn)顱內(nèi)血液供應(yīng)的“必經(jīng)之路”，故此處出現(xiàn)病理變化將直接或間接的導(dǎo)致多種腦血管病的發(fā)生，如頸動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄與缺血性卒中的關(guān)系一直是近年來研究的熱點(diǎn)。頸動(dòng)脈形態(tài)改變（CAMV）是另一種常見的影像學(xué)表現(xiàn)，它是指頸動(dòng)脈因冗長(zhǎng)而有別于其正常路徑，在走形中出現(xiàn)迂曲、打折或成襻等形態(tài)改變。
　　盡管CAMV既往已在多項(xiàng)研究中被證實(shí)可引發(fā)包括缺血性卒中、頸動(dòng)脈夾層、認(rèn)知功能下降在內(nèi)

2、的多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，并可顯著增加頸部開放手術(shù)與動(dòng)脈介入術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，但時(shí)至今日人們對(duì)此種病理變化的發(fā)生機(jī)制與危險(xiǎn)因素仍不完全清楚，并一直存在著“先天性變異”與“后天性獲得”兩種觀點(diǎn)的對(duì)峙，然而絕大多數(shù)學(xué)者均認(rèn)同CAMV系先天易感個(gè)體在后天多種因素的共同作用下導(dǎo)致的血管退行性改變。值得關(guān)注的是，目前國(guó)內(nèi)尚缺乏專門針對(duì)于漢族人群 CAMV發(fā)生特點(diǎn)與危險(xiǎn)因素的大樣本流行病學(xué)調(diào)查，亦無從基因多態(tài)性角度去解釋分析CAMV發(fā)生發(fā)展的研究報(bào)道。
　

3、　腦白質(zhì)病變亦稱作腦白質(zhì)疏松癥（LA），為另一種在中老年人群中常見的影像學(xué)表現(xiàn)。盡管 LA可以無癥狀形式長(zhǎng)期存在于部分個(gè)體，但研究結(jié)果表明其不僅可以增加卒中與再卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，亦可導(dǎo)致如認(rèn)知功能損害、步態(tài)異常、尿失禁及抑郁等多種臨床癥狀的發(fā)生。顱內(nèi)慢性缺血性損傷目前仍被推測(cè)是LA的一項(xiàng)主要發(fā)病機(jī)制，這其中又以腦小血管病變導(dǎo)致的大腦半球低灌注最為引發(fā)關(guān)注和重視。然而，也有不少學(xué)者致力于觀察分析頸部大動(dòng)脈病變與 LA發(fā)生的相關(guān)關(guān)系，如顱外段

4、頸動(dòng)脈硬化性狹窄(CAS)在最近多項(xiàng)研究中被認(rèn)為是LA發(fā)生的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。已有文獻(xiàn)報(bào)道CAMV可導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)改變從而引發(fā)顱內(nèi)供血狀態(tài)的改變，因此 CAMV與缺血性卒中的關(guān)系也在既往研究中被充分討論，但CAMV是否可借同樣的機(jī)制增加LA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)目前尚不得而知，國(guó)內(nèi)外亦未見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。
　　基于以上認(rèn)識(shí)，本課題擬對(duì)本地區(qū)漢族人群CAMV的發(fā)生特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)查分析，并應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)研究Ⅲ型膠原蛋白α1(COL3A1)基

5、因多態(tài)性是否與頸內(nèi)動(dòng)脈 K型形態(tài)改變的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。此外，我們還將通過病例-對(duì)照的方法探討分析頸內(nèi)動(dòng)脈形態(tài)改變是否會(huì)增加同側(cè)大腦半球LA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
　　第一部分頸內(nèi)動(dòng)脈Kinking改變發(fā)生特征與危險(xiǎn)因素分析
　　背景：頸動(dòng)脈形態(tài)改變（CAMV）是指頸動(dòng)脈因冗長(zhǎng)而有別于其正常路徑，在走形中出現(xiàn)迂曲、打折或成襻等形態(tài)改變。既往研究表明CAMV可引發(fā)包括缺血性卒中在內(nèi)的多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，故了解掌握我國(guó)漢族人群CAMV的發(fā)生特點(diǎn)

6、與危險(xiǎn)因素具有重要的臨床意義。
　　方法：自2013年11月至2014年1月連續(xù)納入該科因診療需要行頭顱CTA的入院病人，根據(jù)其CTA影像學(xué)表現(xiàn)將存在CAMV的病例分為T型、K型與C型，納入病例的臨床信息被同時(shí)收集。統(tǒng)計(jì)描述各型CAMV的發(fā)生特點(diǎn)，并將頸內(nèi)動(dòng)脈無K型CAMV人群（無K組）、單側(cè)存在K型CAMV人群（單側(cè)K組）與雙側(cè)存在K型CAMV人群（雙側(cè)K組）的主要人口學(xué)特征與血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行比較分析，并將其代入Logistic

7、回歸分析中了解其是否可增加頸內(nèi)動(dòng)脈K型CAMV的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
　　結(jié)果：
　　1.本部分研究共連續(xù)納入902名病例，平均年齡60.2±13.3歲，女性占53.7％。1804條頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈與椎動(dòng)脈K型CAMV發(fā)生率分別為9.0％、21.0％與31.6％，且三者各年齡段 K型 CAMV發(fā)生率均隨著年齡增長(zhǎng)而逐漸增高，在70-79歲年齡段達(dá)到峰值，并于此后開始回落。
　　2.902名病例中，60歲及以上病例頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)

8、動(dòng)脈與椎動(dòng)脈K型CAMV發(fā)生率均顯著高于60歲以下病例；女性病例頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈與椎動(dòng)脈K型CAMV發(fā)生率均顯著高于男性病例。
　　3.902名病例中雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈均存在K型CAMV者占13.5％，單側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈為K型CAMV者占15.0％，兩者比較無顯著差異。在135例單側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈存在K型CAMV的病例中，單純左側(cè)發(fā)生者高于單純右側(cè)發(fā)生者，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　4.將257名頸內(nèi)動(dòng)脈有K型CAMV病例與645名無K型

9、CAMV病例的重要人口學(xué)特征與主要血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素比較后發(fā)現(xiàn)前者在平均年齡、女性比例、體重指數(shù)、高血壓病及糖尿病比例上均顯著高于后者，但后者在長(zhǎng)期飲酒比例上顯著高于前者。二分類Logistic回歸分析則提示高齡、女性性別、體重指數(shù)與高血壓病可顯著增加頸內(nèi)動(dòng)脈K型CAMV的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
　　5.將122名雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈存在K型CAMV病例與135名單側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈存在K型CAMV病例的重要人口學(xué)特征與血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素比較后發(fā)現(xiàn)前

10、者僅在女性比例上均顯著高于后者(P<0.01)，而兩組病例在平均年齡、體重指數(shù)、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、長(zhǎng)期吸煙與長(zhǎng)期飲酒比例上無顯著差異(P>0.05)。此外，相對(duì)于單側(cè)K型CAMV，二分類Logistic回歸分析提示僅有女性性別可顯著增加雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈K型CAMV的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.34,95%CI:1.18-1.65)。
　　結(jié)論：
　　1.頸內(nèi)動(dòng)脈K型CAMV發(fā)生率隨著年齡的增大而逐漸增高，于70-79年齡段達(dá)到

11、峰值后開始回落，并呈現(xiàn)出高齡組大于低齡組、女性組大于男性組、左側(cè)組大于右側(cè)組的特點(diǎn)，但其單側(cè)發(fā)生率與雙側(cè)發(fā)生率相當(dāng)。
　　2.頸內(nèi)動(dòng)脈有K組病例在平均年齡、女性比例、體重指數(shù)、高血壓病及糖尿病比例上均顯著高于頸內(nèi)動(dòng)脈無K組病例，但后者在長(zhǎng)期飲酒比例上顯著高于前者。回歸分析則提示高齡、女性性別、體重指數(shù)與高血壓病可顯著增加頸內(nèi)動(dòng)脈 K型 CAMV的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
　　3.如以單側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈有 K組為對(duì)照，雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈有 K組僅在女性

12、性別比例上均顯著高于前者，且回歸分析提示女性性別是雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈發(fā)生 K型 CAMV的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
　　第二部分 COL3A1基因多態(tài)性與頸內(nèi)動(dòng)脈Kinking改變的相關(guān)性研究
　　背景：Ⅲ型膠原蛋白由COL3A1基因編碼，其數(shù)量與性狀的穩(wěn)定存在是維持動(dòng)脈壁彈性與抗擴(kuò)張性的生物學(xué)基礎(chǔ)。既往研究證實(shí)COL3A1基因突變與多態(tài)性可引發(fā)包括動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈夾層在內(nèi)的多種以動(dòng)脈形態(tài)改變?yōu)樘卣鞯难芗膊。蔆OL3A1基因多態(tài)性是否與CA

13、MV存在相關(guān)性值得探討。
　　方法：回顧分析2012年6月到2013年1月于該科因診療需要行頭頸部CTA并同意留取靜脈血標(biāo)本的住院病人信息，根據(jù)其 CTA影像學(xué)表現(xiàn)將其分為頸內(nèi)動(dòng)脈有 K型CAMV(有K組)與無K型CAMV(無K組)兩組人群。應(yīng)用連接酶檢測(cè)反應(yīng)對(duì)所收集的血液標(biāo)本進(jìn)行COL3A1基因目標(biāo)位點(diǎn)分型，對(duì)比有K組與無K組人群之間的基因型與等位基因有無差異，最后采用Logistic回歸分析COL3A1各目標(biāo)位點(diǎn)SNP與頸內(nèi)動(dòng)

14、脈K型CAMV的關(guān)系。
　　結(jié)果：
　　1.本部分研究共納入597名病例，平均年齡67.8±9.4歲，女性病例占46.7％，有K組242名，無K組355名。兩組比較有K組平均年齡、女性比例、體重指數(shù)及高血壓病比例(P<0.05)上均顯著高于無K組。
　　2.597例血液樣本中各SNP位點(diǎn)的基因分型成功率為98.8%。有K組和無K組各SNP位點(diǎn)分別進(jìn)行HWE檢驗(yàn)，所有研究組均符合HWE，具有群體代表性。
　　3.

15、COL3A1基因rs2138533位點(diǎn)的CC、CT、TT基因型頻率在無K組分別為61.1%、35.2%、3.7%，在有K組則分別為50.4%、41.7%、7.9%，兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.238，P=0.010)，等位基因C、T的頻率在無K組為78.7%和21.3%，在有K組為71.3%和28.7%，兩組間的分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=12.562，P=0.003)。而位點(diǎn)rs12693525、rs1800255、rs11887

16、092、rs10497695、rs13028444、rs2203601的基因型和等位基因頻率在無K組與有K組間均無顯著差異。
　　4. Logistic回歸分析顯示，在調(diào)整了人口學(xué)特征與血管危險(xiǎn)因素后CT基因型(OR：1.47，95%CI：1.01-2.12)和TT基因型(OR：3.05，95%CI：1.37-6.82)仍是K型CAMV的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，在顯性模型中CT/TT基因型患K型CAMV的風(fēng)險(xiǎn)是CC基因型的1.61倍。

17、
　　結(jié)論：
　　1.在漢族人群中 COL3A1基因 rs2138533的單核苷酸多態(tài)性與頸內(nèi)動(dòng)脈 K型CAMV的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)，T等位基因可增加頸內(nèi)動(dòng)脈K型CAMV的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
　　2. COL3A1基因rs12693525、rs1800255、rs11887092、rs10497695、rs13028444、rs2203601位點(diǎn)與頸內(nèi)動(dòng)脈K型CAMV的發(fā)生無關(guān)。
　　第三部分頸內(nèi)動(dòng)脈Kinking形態(tài)改變與腦

18、白質(zhì)病變相關(guān)性的研究
　　背景：腦白質(zhì)病變亦稱作腦白質(zhì)疏松癥（LA），其主要發(fā)病機(jī)制被推測(cè)為顱內(nèi)小血管病變導(dǎo)致的大腦半球低灌注，但亦有文獻(xiàn)支持顱外段頸動(dòng)脈病變與 LA的發(fā)生存在著關(guān)聯(lián)。業(yè)已證實(shí)頸內(nèi)動(dòng)脈 K型 CAMV可通過血流動(dòng)力學(xué)改變而導(dǎo)致顱內(nèi)血供異常，故其是否可增加同側(cè)大腦半球LA患病風(fēng)險(xiǎn)值得研究探討。
　　方法：自2013年11月至2014年1月連續(xù)納入我科50歲或以上因診療需要行頭顱CTA與MRI的入院病人，根據(jù)其C

19、TA影像學(xué)表現(xiàn)將頸內(nèi)動(dòng)脈CAMV分為T型、K型與C型，同時(shí)按照年齡相關(guān)性腦白質(zhì)病變MRI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)判LA患病與否和病變程度。對(duì)比分析存在LA的人群（LA組）與無LA人群（無LA組）的人口學(xué)特征、血管危險(xiǎn)因素及各型CAMV的發(fā)生率，并將其代入Logistic回歸分析中了解其是否可增加LA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
　　結(jié)果：
　　1.702名研究對(duì)象平均年齡為65.5±9.5歲，女性占56.4%。1804例大腦半球LA總體發(fā)生率為49.9％

20、，輕度、中度、重度 LA發(fā)生率分別為34.1％、11.4％與4.4％。1404條頸內(nèi)動(dòng)脈T型、K型與C型CAMV發(fā)生率則分別為43.9％、25.3％與1.1％。
　　2.無論是左側(cè)還是右側(cè)，LA組人群在平均年齡、高血壓病、糖尿病、冠心病及頸動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄發(fā)生率上均顯著高于無LA組人群，而兩組人群在女性性別、體重指數(shù)、高脂血癥、長(zhǎng)期吸煙及飲酒等因素的比較上無顯著差異。此外， LA組人群K型CAMV發(fā)生率顯著高于同側(cè)無LA的人群，但兩者

21、在T型與C型CAMV的發(fā)生率上則無顯著差異。
　　3.二分類Logistic回歸分析顯示在調(diào)整了人口學(xué)特征與血管危險(xiǎn)因素后年齡增大、高血壓病、同側(cè)K型CAMV(P<0.001)三項(xiàng)因素可顯著增加本次研究人群LA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
　　4.左側(cè)大腦半球無LA、輕度LA、中度LA與重度LA人群同側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈K型發(fā)生率呈逐漸升高趨勢(shì)，分別為18.9％、30.8％、42.2％與48.4％，而右側(cè)大腦半球無LA、輕度LA、中度LA與重度LA人

22、群同側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈K型發(fā)生率亦呈逐漸升高趨勢(shì)，分別為14.6％、29.4％、39.0％與43.3％，且無論是左側(cè)還是右側(cè)大腦半球其不同程度LA組間的K型CAMV發(fā)生率差異均有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　5.多分類 Logistic回歸分析結(jié)果提示在調(diào)整了年齡，性別，高血壓病，糖尿病，冠心病與同側(cè)頸動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄等因素后左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈 K型 CAMV的存在對(duì)同側(cè)大腦半球輕度、中度與重度LA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)度分別為1.93(95%CI:1.29–2.90

23、)、3.68(95%CI:2.05–6.63)與5.34(95% CI:2.28–12.52)；而右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈K型CAMV的存在對(duì)同側(cè)大腦半球輕度、中度與重度LA發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)度分別為2.22(95%CI:1.45–3.40)、3.39(95%CI:1.83–6.28)與5.52(95%CI:2.22–13.73)。
　　結(jié)論：
　　1. LA組人群頸內(nèi)動(dòng)脈的K型CAMV發(fā)生率顯著高于無LA組人群，但此種差異在在T型與C型CAM

24、V的發(fā)生率上并未出現(xiàn)。
　　2.二分類Logistic回歸分析顯示在調(diào)整了人口學(xué)特征與血管危險(xiǎn)因素后高齡、高血壓病、同側(cè)K型CAMV三項(xiàng)因素可顯著增加本次研究人群LA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同側(cè)K型CAMV的存在可將LA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高2-3倍。
　　3.無論左側(cè)還是右側(cè)，頸內(nèi)動(dòng)脈K型CAMV在輕度、中度與重度LA組人群中的發(fā)生率逐漸增高，且此種差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多分類回歸分析顯示 K型 CAMV的存在對(duì)其同側(cè)大腦半球輕度、中度與重度L