羥喜樹堿對不同基因型小鼠內(nèi)臟脂肪組織的影響.pdf

1、隨著社會的快速發(fā)展，飲食結(jié)構(gòu)不合理、生活不規(guī)律等因素使得肥胖已成為世界性的健康問題，肥胖對人的身心健康、工作狀態(tài)等均能產(chǎn)生許多負(fù)面影響，嚴(yán)重?fù)p害人們的生活水平，因此，對肥胖及其相關(guān)發(fā)病機(jī)制的研究與當(dāng)今社會尤為重要。
　　無論是在體還是體外水平上的研究，均發(fā)現(xiàn)Wnt/β-catenin信號通路可以抑制成脂分化。腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）可在脂肪組織中發(fā)揮與Wnt/β-catenin信

2、號通路類似的作用，即都可以抑制成脂分化中樞調(diào)控因子PPARγ、C/EBPα的表達(dá)。DKK1可以結(jié)合Wnt信號受體LRP5，并與另外一個(gè)跨膜受體Kremen結(jié)合形成三聚體，引起三聚體的內(nèi)吞，阻斷Wnt信號的傳遞，而羥喜樹堿可以充當(dāng)DKK1的激動(dòng)劑，因此許多國內(nèi)學(xué)者利用羥喜樹堿來進(jìn)行阻斷Wnt信號通路的研究。在此基礎(chǔ)上，我們推測羥喜樹堿是否可以阻斷小鼠內(nèi)臟脂肪組織中的Wnt信號通路，進(jìn)而影響其成脂分化，因此本實(shí)驗(yàn)采用四種C57BL/6J品系

3、（WT、TNF-α-/-、Leprdb/db、DT）小鼠來進(jìn)行羥喜樹堿的干預(yù)實(shí)驗(yàn)，并通過體重、病理形態(tài)、基因表達(dá)以及蛋白表達(dá)四方面的數(shù)據(jù)來研究羥喜樹堿對小鼠內(nèi)臟脂肪組織的影響。結(jié)果如下：
　　1.隨年齡增大，四種基因型小鼠體重均上升，脂肪細(xì)胞體積均變大，且缺失瘦素受體的Leprdb/db與DT小鼠（簡稱為胖鼠），與不缺失瘦素受體的WT小鼠和TNF-α-/-小鼠（簡稱瘦鼠）相比變化更明顯。TNF-α-/-小鼠直到6w齡時(shí)都沒有顯現(xiàn)出

4、明顯的肥胖特征，說明普通飲食條件下并不能造成由于TNF-α缺失而引起的肥胖。而Leprdb/db和DT小鼠早在3W齡時(shí)就已開始出現(xiàn)體重增加現(xiàn)象，且DT小鼠的體重增加程度高于Leprdb/db小鼠，二者均向肥胖發(fā)展，說明 TNF-α的缺失可以增強(qiáng)胖鼠的肥胖程度，反過來證明 TNF-α可以增強(qiáng)或協(xié)助Wnt/β-catenin信號通路對肥胖的抑制。
　　2.綜合非干預(yù)組和對照組小鼠脂肪組織中相關(guān)基因的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)胖鼠與瘦鼠相比，其Wnt1

5、0b mRNA表達(dá)水平較高，而成脂相關(guān)因子C/EBPβ、PPARγ、C/EBPα以及Adiponectin mRNA表達(dá)水平較低，推測胖鼠體內(nèi)存在負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，并且想要通過這種方式抑制自身的過度肥胖。
　　3.在體水平上，注射了羥喜樹堿的小鼠，其體重均有所下降，脂肪細(xì)胞均有所減小，且羥喜樹堿可以下調(diào)小鼠內(nèi)臟脂肪組織Wnt/β-catenin信號通路相關(guān)因子Wnt10b、LRP5以及β-catenin的表達(dá)，而 TNF-α在一定程

6、度上可以加深羥喜樹堿的這一作用，此外，羥喜樹堿可以提高C/EBPβ而降低 PPARγ、C/EBPα的表達(dá)量，且這一降低作用大于抑制了Wnt/β-catenin信號通路而引起的促成脂分化作用。
　　綜上所述，羥喜樹堿對不同基因型小鼠的內(nèi)臟脂肪組織均可以產(chǎn)生影響，即羥喜樹堿在抑制內(nèi)臟脂肪組織中Wnt/β-catenin信號通路的同時(shí)，還抑制了其成脂分化相關(guān)基因的表達(dá)，抑制其成脂分化，因此可以推斷，羥喜樹堿對小鼠內(nèi)臟脂肪組織的影響是通過