原金絲桃素的壞死組織親和性研究.pdf

1、近年來有研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)一類小分子化合物在生物體內(nèi)能夠選擇性的聚集在壞死組織，因此，此類化合物被命名為壞死親和性化合物。其中，萘駢二蒽酮類化合物金絲桃素是目前靶向分布效果和應(yīng)用前景最好的壞死親和性化合物。它被用于急性心肌梗死、缺血性壞死疾病和腫瘤自發(fā)壞死的成像診斷及治療。但是，金絲桃素是一個(gè)共軛平面結(jié)構(gòu)，溶解性極差，分子間會(huì)堆疊產(chǎn)生超分子自聚，自聚體常會(huì)被單核巨噬系統(tǒng)捕獲，然而自聚體是否會(huì)改變金絲桃素的壞死靶向分布能力還未見研究報(bào)道。因此，

2、本研究首先設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)研究了金絲桃素自聚與靶向分布的關(guān)系。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:形成自聚體后，金絲桃素在靶器官壞死肝臟的生物分布減少，而在單核巨噬系統(tǒng)器官（如肺、脾）的分布增多。非自聚形式(Non-Ag)壞死肝與正常肝的分布比值為17.1，而在DMSO中高濃度的金絲桃素自聚形式(Ag-DMSO)和金絲桃素在水環(huán)境中的自聚形式(Ag-water)這一比值僅有7.9和6.4。Non-Ag、Ag-DMSO及Ag-water在肺中的放射性分布(％ID/g)

3、分別為1.54±0.13、2.62±0.22及3.96±0.30;在脾中分布為0.96±0.10、1.44±0.29及1.51±0.23。由此可知:自聚體會(huì)增加藥物在非靶器官的分布，降低藥物的靶向分布能力。
　　鑒于上述研究結(jié)果，減少自聚體產(chǎn)生可能會(huì)提高藥物的靶向性。有報(bào)道表明打破分子平面性及對稱性可以提高分子的溶解性。溶解性的增加有利于分子的溶劑化，能夠減少自聚體的形成。基于這些研究，我們推測破壞金絲桃素11位和12位之間的化學(xué)

4、鍵，改變其分子平面性，減少π共軛結(jié)構(gòu)、阻止π-π堆疊從而減少自聚。因此，我們設(shè)計(jì)了化合物原金絲桃素，驗(yàn)證以上假設(shè)。原金絲桃素是金絲桃素的前體，在光下能轉(zhuǎn)變?yōu)榻鸾z桃素。我們采用半合成的方法制備原金絲桃素，并進(jìn)行了結(jié)構(gòu)鑒定。通過考察原金絲桃素與金絲桃素的熒光性質(zhì)，探索結(jié)構(gòu)差異對自聚性質(zhì)的影響。另外，由于原金絲桃素與金絲桃素化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，可能也具有壞死親和性，因此，本研究探討了放射性131I標(biāo)記原金絲桃素在肝臟缺血再灌注大鼠模型上的壞死親和性

5、、代謝情況以及將放射性標(biāo)記的原金絲桃素用于診斷壞死的放射性成像潛力。由熒光分光光度法對比原金絲桃素和金絲桃素自聚性質(zhì)所得結(jié)果可知:原金絲桃素比金絲桃素不易形成自聚體。由生物分布結(jié)果可知:原金絲桃素在肝壞死模型上顯示出了良好的壞死組織親和性，給藥后24小時(shí)％ID/g值達(dá)到最大值7.03，壞死肝/正常肝最大比值出現(xiàn)在給藥后72小時(shí)，比值為11.7。原金絲桃素的血漿半衰期為14.9小時(shí)，能保證其在血中長循環(huán)。由此可知:原金絲桃素是一個(gè)有潛力的

6、壞死組織親和性化合物。
　　根據(jù)壞死親和性化合物的壞死組織親和性質(zhì)，我們提出一種利用血管阻斷劑造成腫瘤壞死，再以壞死組織為靶，聯(lián)合使用放射性標(biāo)記壞死親和性化合物，靶向治療實(shí)體瘤的聯(lián)合治療策略。為探究原金絲桃素在腫瘤治療方面的應(yīng)用潛力，我們采用131I標(biāo)記的原金絲桃素聯(lián)合血管阻斷劑CA4P在A549異種移植肺癌腫瘤模型進(jìn)行了驗(yàn)證，評估原金絲桃素在腫瘤治療上的實(shí)用價(jià)值，為原金絲桃素的臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:在腫瘤模型

7、上，原金絲桃素表現(xiàn)出對壞死腫瘤的親和性。給藥后24 h131I標(biāo)記的原金絲桃素在壞死腫瘤內(nèi)分布達(dá)到峰值。另外聯(lián)合使用CA4P后，131I-原金絲桃素在壞死腫瘤的分布較單獨(dú)使用增多（聯(lián)合使用％ID/g為3.87±0.38;單獨(dú)使用％ID/g為2.96±0.34）。二者聯(lián)合使用較溶劑空白對照組及單給藥組（只給CA4P或131I-原金絲桃素）延長了荷瘤鼠的生存期。由此可知:131I-原金絲桃素在腫瘤治療上表現(xiàn)出一定的潛力，能夠延長荷瘤動(dòng)物的生