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文檔簡介
1、與傳統(tǒng)的抗腫瘤治療相比,光動(dòng)力學(xué)治療(PDT)具有更低的外周毒性,是近些年來引起廣泛關(guān)注,并且比較有前途的治療手段之一,其中光敏劑是 PDT的主要組成部分。理想的光敏劑應(yīng)具備良好的生物相容性,避光低毒性,以及高效產(chǎn)生活性氧(ROS)的能力。富勒烯(C60)具有獨(dú)特的光物理學(xué)性質(zhì):在UV或者可見光的照射下,C60分子可以轉(zhuǎn)變?yōu)榧ぐl(fā)的三線態(tài),產(chǎn)生單線態(tài)或者其他形式的ROS,C60的這一特性,使其具有作為光敏劑應(yīng)用的潛力。但是C60本身是疏水
2、性的,限制了其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用,本研究制備了多種可水中分散的 C60納米衍生物,考察衍生物光動(dòng)力學(xué)抗腫瘤活性,誘導(dǎo) ROS產(chǎn)生的能力;將 C60納米材料與臨床使用的光敏劑結(jié)合,構(gòu)建光敏劑的納米給藥系統(tǒng),增強(qiáng)光療效果;并且進(jìn)一步構(gòu)建以 C60衍生物為基礎(chǔ)的緩釋載藥體系,將化療與PDT統(tǒng)一在同一個(gè)給藥體系中。
1、 C60氨基酸衍生物的光動(dòng)力學(xué)治療研究
C60分子是缺電子型的大π共軛體系,許多親核試劑均可與C60分子
3、發(fā)生加成反應(yīng),為提高 C60的生物相容性,采用化學(xué)修飾的方法制備多種水溶性 C60氨基酸納米衍生物。其中,C60-L-苯丙氨酸衍生物(C60-L-phe)和C60-甘氨酸衍生物(C60-gly)具有高效的光動(dòng)力學(xué)活性。光照條件下,可切割質(zhì)粒 DNA;抑制SGC-7901細(xì)胞系,MCF-7細(xì)胞系,SMMC-7721和PC3細(xì)胞系的增殖;并且誘導(dǎo) SGC-7901細(xì)胞系,MCF-7細(xì)胞系,SMMC-7721細(xì)胞系凋亡;同時(shí)對細(xì)胞的周期分布有
4、影響。利用活性氧探針DCFH-DA,可觀測到腫瘤細(xì)胞中的綠色熒光,提示衍生物可誘導(dǎo)細(xì)胞中ROS的產(chǎn)生。另外C60-L-phe和C60-gly可上調(diào)MCF-7細(xì)胞中的磷酸化p38MAPK激酶水平,NAC可抑制衍生物誘導(dǎo)的p38MAPK的磷酸化激活,并且SB203580可抑制衍生物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,提示C60氨基酸納米衍生物可通過誘導(dǎo) ROS的產(chǎn)生,激活 p38MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞損傷。
2、5-氨基酮戊酸修飾的C
5、60納米給藥系統(tǒng)體外及體內(nèi)光動(dòng)力學(xué)治療研究
為提高5-氨基酮戊酸(5-ALA)穿透生物膜的能力,并改善C60的水溶性,采用化學(xué)修飾的方法制備粒徑80-100nm的C60-5-ALA水溶性納米衍生物,并考察其體內(nèi)和體外光動(dòng)力學(xué)治療腫瘤效果。與單純的5-ALA相比,納米衍生物可誘導(dǎo) B16-F10細(xì)胞和 C57/6荷瘤小鼠腫瘤組織中產(chǎn)生更多的具有光動(dòng)力活性的內(nèi)源性原卟啉IX(PpIX),并且腫瘤組織中內(nèi)源性PpIX水平明顯高于其他
6、器官中PpIX水平(p<0.05)。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和在體荷瘤小鼠實(shí)驗(yàn)中,均可觀察到內(nèi)源性PpIX表達(dá)量在4h左右達(dá)到峰值。體內(nèi)及體外PDT試驗(yàn)結(jié)果表明,C60-5-ALA增強(qiáng)5-ALA光療效果,并且靶向分布于腫瘤組織中,抑制腫瘤生長,且毒性較低。
3、以富勒烯/聚乳酸為載體的多功能可植入微球的制備及其光動(dòng)力學(xué)治療的研究
將可生物降解的聚乳酸(PLA)通過酯鍵連接于C60-L-phe衍生物外表面,獲得新的C60-phe-
7、PLA復(fù)合物,該復(fù)合物可通過分散-溶媒擴(kuò)散法自團(tuán)聚制備多功能微球。本研究以米托蒽醌(MTX)為模型藥物,通過正交試驗(yàn)設(shè)計(jì),優(yōu)化處方,制備可植入載藥緩釋微球。體外釋藥實(shí)驗(yàn)顯示,該微球可在15d中持續(xù)緩慢釋放藥物,無突釋現(xiàn)象,并且光照對藥物釋放無明顯影響。C57BL/6荷瘤小鼠采用瘤部位植入給藥后,不引起排異反應(yīng),組織分布實(shí)驗(yàn)顯示,MTX主要分布在瘤組織中,而心、肝、脾、肺和腎等重要器官中分布量較少。載藥微球植入給藥后可發(fā)揮光療協(xié)同化療作用
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