兒童型與成人型克羅恩病表型及進程的比較研究.pdf

1、目的：
　　克羅恩病(Crohn's disease，CD)是一種復(fù)發(fā)與緩解交替的慢性炎癥性腸病，其病變可累及腸道的任何部位。它發(fā)病機制未明，基因、環(huán)境及免疫都可能是導(dǎo)致其發(fā)病的重要因素。在過去的20年里，CD的發(fā)病率出現(xiàn)了巨大的變化，無論在發(fā)達國家還是發(fā)展中國家，CD的發(fā)病率都居高不下，已成為危害人們健康的主要疾病之一。盡管CD主要發(fā)生在成人，但有10％至20％的患者于兒童時期確診。一項來自北加利福尼亞洲的研究顯示，在1996到

2、2006的11年間，兒童型CD的發(fā)病率從2.2/100000人升高至4.3/100000人，在我國雖然沒有關(guān)于兒童型CD的流行病學資料，但研究顯示，在2010年上海兒童炎癥性腸病的發(fā)病率為0.6/100000，較2001年高出12倍。2005年世界胃腸病大會確立的蒙特利爾分型將兒童型CD作為CD的一個新的亞型與成人型CD獨立區(qū)分開來，這使得對兒童型CD的獨立研究成為可能。在過去的十多年里，許多國外研究顯示了兒童型及成人型CD的相似點與不

3、同點，這對CD的診治提供了一些幫助。
　　在比較患者男女比例構(gòu)成上，兒童型CD與成人型有極大不同。成人型CD患者男女比例分配均等，甚至女性略微高于男性，而兒童型CD中男性患者占明顯優(yōu)勢。在臨床表現(xiàn)上，兩者相似之處較多，不同之處也同樣存在:腹痛、腹瀉、便血、體重減輕等均為兩者較為常見的臨床癥狀，而生長發(fā)育的遲緩與停滯則為兒童型CD較為典型的疾病表現(xiàn)，有15％～20％的患兒出現(xiàn)生長速度減慢或身高低于該年齡段兒童的平均身高。
　　

4、在病變范圍方面，兒童型與成人型CD有著明顯的區(qū)別，大部分兒童型CD病變累及結(jié)腸或回結(jié)腸，而成人型患者最常見病變部位為小腸。在Van Limbergen及其同伴的研究中，超過三分之一的成人型CD病變部位僅限于小腸。而結(jié)腸型在CD患兒的比例分布同樣與年齡有關(guān)，據(jù)報道，確診年齡小于8歲的患者較確診年齡大于8歲的患者更傾向于結(jié)腸型。雖然兩者初診時在病變范圍的分布有著極大差別，但在隨訪相當長的一段時間后，兩者病變累及部位則無明顯差異。此外，兒童型

5、CD較成人型更傾向于存在上消化道病變。在疾病行為方面，兒童型CD與成人型也有一些差異，兒童型CD常表現(xiàn)為非狹窄非穿透型，而在成人型CD，狹窄與穿透更為常見。最近一些研究展示了CD疾病表現(xiàn)的變遷，研究顯示，在對兒童型及成人型CD跟蹤隨訪5年之后，兩者在狹窄與穿透的比例分布上較為一致。
　　兒童型CD的治療用藥與成人型大致相同，分為誘導(dǎo)緩解及維持治療兩部分。類固醇類藥物為傳統(tǒng)的誘導(dǎo)緩解用藥，療效顯著，但由于其全身不良反應(yīng)較多，尤其能明

6、顯阻滯兒童的生長發(fā)育，故不用于長期維持治療。6-巰基嘌呤及硫唑嘌呤對兒童型及成人型CD均有良好的作用，但由于其作用的延遲性常與激素或其他藥物聯(lián)合作用于誘導(dǎo)緩解期，待激素等藥物撤去后于緩解期維持治療。但由于該類藥物也會導(dǎo)致骨髓抑制、肝損害及類流感癥狀，因此使用時仍需謹慎。在類克問世后的這十多年里，CD的治療獲得了巨大的進步，尤其對出現(xiàn)瘺管或腸外表現(xiàn)的患者療效顯著，大量研究表明早期使用類克（即降階梯療法）較傳統(tǒng)升階梯療法對患者病情預(yù)后有較大

7、改善。值得一提的是，腸內(nèi)營養(yǎng)已作為CD的主要治療方式被越來越多的消化病專家所認同，歐洲兒童消化病與肝病協(xié)會提出將腸內(nèi)營養(yǎng)作為兒童型CD的一線治療方案，但腸內(nèi)營養(yǎng)的療效還需大量臨床研究來證實。此外，研究發(fā)現(xiàn)在排除病變范圍等因素后，兒童型CD的疾病進程更加兇險，需要更多的免疫抑制治療。
　　由于我國兒童型CD發(fā)病率較歐美國家低，關(guān)于兒童型CD的研究較為缺乏。本研究的目的在于通過對我院收治的兒童型CD及成人型CD在表型與進程等方面的比較

8、，揭示兩者的異同，從而為臨床CD的診斷與治療提供一些參考。
　　方法：
　　1、研究對象回顧性選取2003年6月至2014年6月在南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院住院治療的克羅病病例97例，收集患者確診時的臨床資料，包括發(fā)病年齡、主要起病表現(xiàn)、腸外表現(xiàn)、初次內(nèi)鏡檢查結(jié)果、相關(guān)影像學檢查結(jié)果(包括小腸鋇造影，CT，MRI)及活檢病理報告，病程中的治療用藥也同樣被詳細記載。
　　2、疾病表型根據(jù)患者確診時的年齡，將小于17歲的患者分為

9、兒童型CD組，將大于等于17歲的患者分為成人型CD組，根據(jù)蒙特利爾分型方法對疾病表型（病變部位、疾病行為、肛周病變）進行分型:L1回末型，L2結(jié)腸型，L3回結(jié)腸型，L4上消化道型。L4可與前三種類型同時存在。B1非狹窄非穿透型，B2狹窄型，B3穿透型，p肛門周圍病變。p與前三類同時出現(xiàn)。
　　3、治療用藥我們記錄了兩組患者在疾病過程中使用的治療藥物情況（包括藥物名稱及劑量），記錄的藥物包括5-氨基水楊酸類（美沙拉嗪）、糖皮質(zhì)激素類

10、（強的松、布地奈德、氫化可的松）、免疫抑制劑類（硫唑嘌呤、環(huán)孢素、沙利度胺）、生物制劑（英夫利昔單抗即類克）。同時也分析了患者對各類藥物的治療應(yīng)答及出現(xiàn)的全身不良反應(yīng)。
　　4、統(tǒng)計方法采用SPSS16.0軟件進行分析，近似正態(tài)分布的資料以均數(shù)±標準差表示(x±s)，非正態(tài)分布的采用M(Q1～Q3)表示，兩組采用Wilcoxon非參數(shù)符號秩檢驗進行比較，計數(shù)資料采用例數(shù)及百分率(％)表示，率的比較使用卡方檢驗及Fisher確切概率

11、法，起病表現(xiàn)的危險因素篩查采用多變量Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
　　結(jié)果：
　　1、一般資料43名兒童型（男31例，女12例，男女比2.6∶1）與54名成人型（男40例，女14例，男女比2.8∶1）克羅恩病患者被納入了研究，中位隨訪時間分別為19個月（兒童）與20個月（成人）。兒童組初診時的平均年齡為13.4歲，成人組初診時的平均年齡為30.2歲。兩組在性別比例上未見明顯差異。
　　2、

12、起病表現(xiàn)與病理表現(xiàn)兩組患者最為常見的起病表現(xiàn)為腹痛及腹瀉，有37(86％)例兒童型CD及46(85％)例成人型CD起病時具有腹痛這一癥狀，而出現(xiàn)腹瀉的比例也達到70％以上。其他常見的起病表現(xiàn)還包括發(fā)熱、便血及黑便、肛門周圍病變。其中兒童型CD出現(xiàn)發(fā)熱及肛門周圍病變的比例高于成人型CD。此外，兒童型CD在初次活檢中發(fā)現(xiàn)類上皮細胞或上皮樣肉芽腫的幾率明顯高于成人組。
　　3、病變范圍及疾病行為兒童型與成人型CD最常累及的病變部位類型均

13、為回結(jié)腸型（L3型），有72％的兒童及65％的成人為此類型。成人型在L1型的分布比例略高于兒童型CD，但未達到統(tǒng)計學差異。在疾病行為方面，兩組患者最常見類型均為非狹窄非穿透型（B1型），成人組出現(xiàn)狹窄（B2型）的比例為35.2％，明顯高于兒童組(P=0.008)，而兒童組CD出現(xiàn)肛周病變的比例也顯著高于成人組(37.2％VS16.7％，P=0.022)。此外，CD病變范圍及疾病行為并非一塵不變的，在研究中有6例患者出現(xiàn)病變范圍的擴大，1

14、0例患者出現(xiàn)疾病行為的改變。
　　4、治療兩組患者在誘導(dǎo)緩解用藥選擇上均傾向于類克，但兒童組CD的使用比例更高(93.0％VS77.8％，P=0.039)，而維持緩解的藥物兒童組最常用為硫唑嘌呤，成人組為美沙拉嗪，兩組患者在硫唑嘌呤使用率上有明顯統(tǒng)計學差異(76.7％VS55.6％ P=0.030)。關(guān)于治療療效，兩組患者在出現(xiàn)激素依賴及激素治療無效的比例上均無明顯統(tǒng)計學差異，有9例兒童型CD及2例成人型CD使用類克治療后未見明顯

15、緩解(22.5％VS4.8％ P=0.018)，兒童型CD出現(xiàn)類克無效的概率明顯高于成人組。
　　5、疾病進程盡管兒童組CD在治療上更多的傾向于使用生物制劑及免疫抑制劑等高級的治療方法，但復(fù)發(fā)率仍高于成人組，兒童型與成人型CD的累積復(fù)發(fā)率分別為38.5％和29.6％（1年），58.9％和53.7％（2年），66.6％和63.6％(3年)。這提示兒童型CD在疾病進程上更為兇險，需要更多的免疫抑制治療來控制病情。
　　結(jié)論：

16、r>　　1、兒童型CD好發(fā)于6歲以上兒童，主要發(fā)病年齡集中于12～14歲，成人型CD多以青壯年為主，發(fā)病年齡集中于20～30歲。在性別比例的分布上，兒童型與成人型CD均以男性占明顯優(yōu)勢。
　　2、兒童型及成人型CD最常見的起病表現(xiàn)均為腹痛及腹瀉，兒童型CD起病時出現(xiàn)發(fā)熱及肛周病變的幾率高于成人型。在病理表現(xiàn)方面，兒童型CD在初次活檢中發(fā)現(xiàn)類上皮細胞或上皮樣肉芽腫的幾率明顯高于成人組。
　　3、兒童型與成人型CD最常見的病變部

17、位均為回結(jié)腸型，成人型CD在病變僅位于小腸的比例稍高于兒童型患者。在疾病行為方面，兩類患者最常見類型均為非狹窄非穿透型，成人型CD出現(xiàn)狹窄的比例顯著高于兒童型。此外，隨著病程的延長，疾病部位及疾病行為也是不斷變化的。
　　4、兒童型與成人型CD在治療用藥上大體相同，在誘導(dǎo)緩解用藥選擇上均傾向于類克，但兒童組CD的使用比例更高，而維持緩解的藥物兒童型CD使用硫唑嘌呤的幾率高于成人型。盡管兒童型CD在治療上更多的傾向于使用生物制劑及免