nod2基因突變與克羅恩病易感性及臨床表型的關(guān)系

1、絲盤查2 Q生!旦笠鲞第 7 期 C h i nJD i g ， J u l y2 0 0 4 ． V o l2 4 ． N o ． 7N O D 2基 因突變與克羅恩病易感性及臨床表型的關(guān)系鄭 家駒 克 羅恩 病與潰瘍性結(jié)腸 炎是 以復(fù)發(fā) 與緩解 交替發(fā) 生為 特點(diǎn) 的炎癥性 腸病 ( I B D ) 的 主要類 型。男 女性均 可侵 犯 ， 發(fā) 病高峰介 于青 少年后期 與中年 ( 4 0歲前 ) 之 間 。I B D腸道 組 織損

2、傷 系遺傳與環(huán)境 因子的相互作 用 ， 引起腸 黏膜免疫 反應(yīng) 過度活 躍所致? 1。一、克羅恩病 臨床表現(xiàn) 型的基因組學(xué) 背景 克 羅恩病的臨床表 現(xiàn)( d i s e a s ep r e s e n t a t i o n ) 、 行 為( b e h a v —i 0 r ) 以及治療應(yīng) 答性 ( r e s p o n s et Ot r e a t me n t ) 在 不 同患者 之間 存在極 大的異質(zhì)性 ( h e t

3、e r o g e n e i t y )’。 以往 ， 根據(jù)病 變部位 與范 圍( 彌漫 或局限性 ) 、 行 為( 以炎性 病變?yōu)?主 ， 還是 以瘺管 或纖維 狹窄性病變 為主) 以及 有無 手術(shù)史 等對 克羅恩病 臨床 亞 型進(jìn) 行分類 。最近 ， 流行病學(xué) 與遺傳學(xué)研 究均提示 克羅恩 病的異質(zhì)性 系 由遺 傳學(xué) 決定 2 ’， 其 依 據(jù)有 ： ① 在克 羅 恩病 患者家 族中 ， 罹 病同胞的患病 年齡相似 ， 其病變部

4、 位 、 行 為與 腸道外 表現(xiàn) 的一 致率 高達(dá) 8 0 ％? ； ② 遺 傳學(xué) 與 腸外 表 現(xiàn)及 肛周瘺 管性病變之 間存在明顯 的關(guān)聯(lián)性 。根據(jù)連鎖( 1 i n k a g e ) 與關(guān)聯(lián) ( a s s o c i a t i o n ) 研 究 ， 曾認(rèn) 為第 6號染 色體上的人 主要 白細(xì)胞抗原 ( HL A) 區(qū)( 即 I B D 3 ) 是克 羅 恩病易感 性與臨床表 型的決定 因素 ， 但與 全部基 因組 掃描資

5、料并 不 一 致。薈 萃 分 析 研 究 表 明 ， HL ADR B 1*0 7 0 1及 HL A - DR B 3*0 3 0 1與克羅恩病 關(guān)聯(lián) 。但 由于 HL A區(qū)可發(fā)生 連鎖 不平衡( 1 i n k a g ed i s e q u i l i b r i u m) 、 HL A 區(qū)含 有 2 0 0個 以上 功能相 似的基 因 、 H L A研究 幾 乎均集 中在 Ⅱ組 分 子與 腫瘤 壞死 因子( TN F ) a

6、標(biāo)記 物上 、 而對于 H L AI與 Ⅲ組 的研究很 少 、 I B D 3傳遞 的危 險性 不 高 ( 僅 為 中度 ) 以及 研究 病例 數(shù)較 少等 缺點(diǎn) ， 真正的關(guān) 聯(lián)性 可能 被遺漏 。因此 ， A h ma d等 2J 在 已發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng) 的易 感性 位點(diǎn) 基礎(chǔ) 上采 用 3 4 0個 多形性 精 細(xì) 基因定位研 究 ， 證 明克 羅恩 病 的臨床 表 型學(xué) ( p h e n o mi c s ) 可 通過特異性基 因組

7、 學(xué)( g e n o mi c s ) 進(jìn)行 區(qū)分。二 、 I B D疾病易感性 基因的鑒定 與識別 由于積 累大宗 準(zhǔn)確鑒 定 的疾病 表型 與 自然 病史 資料較 為困難 ， 因此甚少進(jìn)行對 表型有決定 作用 的基 因研究 。系統(tǒng) 性基 因組研究 ， 如基 因組掃 描 研究 曾在第 1 、 5 、 6 、 1 2 、 1 4 、 1 6與 1 9號染 色體上 分別鑒 定并 明確 易感 性位 點(diǎn) ( s u s c e p t i

8、b i l i t yl o c i ) ， 符合 L a n d e r 與 Kr u g l y a k標(biāo)準(zhǔn) ， 即 明確有 “ 證 實(shí)性 連鎖 ”( c o n f i r me dl i n k a g e ) 關(guān) 系的易 感位 點(diǎn) 有 ： I B D1位點(diǎn) ( I B D 1l o —C U S ) 是 第 1 個 ， 也是 重復(fù)性 最 為一致 的 I B D易感性 位 點(diǎn) ， 為克羅恩 病所 特有 ， 位于第 1 6號染 色

9、體 著 絲點(diǎn) 旁 區(qū)。其他 有 I B D2位點(diǎn)位于染 色體 1 2 q ， 主要 與潰 瘍性 結(jié)腸 炎相關(guān) ； I B D 3及 I B I N 位 點(diǎn) 分 別 位 于 染 色 體 6 p及 1 4 q ， 均 與 克 羅 恩 病 作者單位 ： 2 1 5 0 0 8 蘇州市第三人 民醫(yī)院消化科— — 4 4 3 — —· 綜 述 ·相 關(guān)l。最近 ， 有學(xué)者 先后 報道 位 于 染色 體 1 6 q 1 2上 的

10、 N OD 2 ／C A R D1 5基 因 ( MI M 6 0 5 9 5 6 ) 與 克 羅 恩 病 易 感 性 明 顯 相關(guān)_ 5。I B D國際遺傳學(xué) 協(xié)作 組對 三 大洲 ( 北 美洲 、 歐洲 、 大 洋洲) 1 2個醫(yī)學(xué) 中心 收集 的 6 1 3個 家庭 進(jìn) 行非 參 數(shù)分 析進(jìn) 一 步證實(shí) 了這 一關(guān)聯(lián)性 _ 8J 。該 基 因負(fù)責(zé) 編碼含 有 N 一 端 c a s —p a s e 征 集 區(qū) ( c a s p

11、 a s er e c u i t me n td o ma i n ， C A RD) 的 基 本結(jié) 構(gòu) ( mo t i f s ) 及 接 近 于 C 一 端 富 含亮 氨酸 重 復(fù) 區(qū) ( 1 e u c i n e — r i c hr e —p e a t sr e g i o n ， L R R) 的蛋 白質(zhì)( 圖 1 ) _ 9J 。這一 蛋白質(zhì)在 機(jī)體 固有性免疫 細(xì)胞( 如單 核細(xì)胞與 巨噬細(xì)胞等 ) 中高度表達(dá) ，

12、 并可 作為與 內(nèi)毒 素 、 細(xì)菌 脂多 糖 ( L P S ) 發(fā) 生結(jié) 合 的胞 質(zhì) 液受 體 。L RR的結(jié)構(gòu) 類 似于 機(jī) 體 固有 免 疫 系 統(tǒng) 中 的一 些 重 要 傳感 器 ， 與細(xì) 菌 L P S結(jié) 合 后 ， 即可 觸 發(fā) 核 因 子一B ( NF —B) 的活 化。N OD 2 ／ C AR D1 5 是 NO D1 ／ 凋 亡 蛋 白 酶 激 活 因 子一 1( a p o p t o t i cp r o t

13、e a s e — a c t i v a t i n gf a c t o r 一 1 ， Ap a f — 1 ) 的一個成 員。N B D=核苷酸結(jié)合區(qū)圖 1N O D 2基因組結(jié)構(gòu) 、 突變部 位及其 所 編碼 蛋 白質(zhì) 的結(jié) 構(gòu)區(qū) ( C A R D． NB D及 L RR s )最 近有學(xué) 者分 別報道 N OD 2突變 與克 羅恩病 回腸病變 有關(guān) ， 而與肛周 或結(jié)腸 病變基 本無 關(guān) ， 也與 潰瘍性 結(jié) 腸炎無 相關(guān)

14、性[ 2 , 6 ] 。提示 克羅恩病 的遺 傳分 型與 臨床 分型 、 治療 與 預(yù)后判 斷都密切相關(guān) 。Ab r e u等 l0 _ 對 2組克羅恩病患 者( 包 括猶太 與 非 猶 太 人 ) 進(jìn) 行 N OD 2的 3個 核 苷 酸 變 種 ， 即 R 6 7 5 W、 G 8 8 1 R與 3 0 2 0 i n s C ( 指一 個胞 嘧啶 ， 即 c y t o s i n e在核 苷酸 3 0 2 0位置 發(fā)生插 入突

15、變 而形成 克羅恩病 關(guān)聯(lián) 的 NO D 2變種 ， 即 3 0 2 0 i n s C ) 的基 因分型 ， 并 與疾病行 為 、 病 變部位 、 血 清免疫 標(biāo)志物 ( A S C A／ p AN C A) 的表型進(jìn)行 比較 ， 發(fā)現(xiàn) N O D 2變種 與纖 維狹窄性病 變 明顯關(guān)聯(lián) ， 4 6 ％的纖 維狹窄性病 變患 者 至少攜 帶上述一個 等位基 因， 而非纖維狹 窄性 病變者 中僅 占 2 3 ． 5 ％。這些突變 的發(fā)生

16、可能導(dǎo)致對 克羅恩病 的易 感性 ， 純合子 個體 N OD 2突變 時危險性增加 2 0倍 [，。這些 突變作 為表 現(xiàn)型基因( p h e n o t y p eg e n e ) 決定 了克羅 恩病 的臨床 亞型 與病 程 。C u t h b e r t 等E3 ] 進(jìn)一步 檢測 了 4個 N OD 2多形 性 P 2 6 8 S 、R 7 0 2 W 、 G 9 0 8 R與 3 0 2 0i n s C， 證 明后 三者突變

17、與克 羅恩病 尤 維普資訊 http://www.cqvip.com — — 4 4 4 — —其是回腸病變易感性顯著相關(guān) ( 比正常對照者 高 2 0 0倍) ， 但與潰瘍 性 結(jié) 腸 炎 無 關(guān) 。A h m a d等[] 的 資 料 表 明 ， 這 三 個N O D 2 ／ C A R D1 5的變種 與 H L A在 回腸病 變 中的群體 可認(rèn)定 危險性 ( p o p u l a t i o na t t r i b u t

18、a b l er i s k ， P A R) 的 百分 數(shù) ， 分 別 為 3 2 ％ 與 1 7 ％ ( H L AP A R 百 分 數(shù) 在 結(jié) 腸 和 肛 周 病 變 中 為4 0 ％ ) 。參 考 文 獻(xiàn) 1Du e r rRH ．Th eg e n e t i c so fi n f l a mma t o r yb o we 1d i s e a s eGa s t r o e nt e r o lCl i nNo r t

19、 hAm ， 2 0 0 2． 3l ： 6 3 — 7 6．2Ah ma dT，Ar m u z z iA ，B u n c eM ，e ta 1 ．Th emo l e c u l a rc l a ss i f i c a —t i o no ft h ec l i n i c a lma n i f e s t a t i o n so fCr o h n’ Sd i s e a s e ． Ga st r o e n—t e

20、r o l o g y， 2 0 0 2， 1 2 2： 8 5 4 — 8 6 6．3Cu t h b e r tAP，F(xiàn) i s h e rS A， M i r z aM M e ta 1 ．Th ec o n t r i b u t i o no fN0D2g e n emu t a t i o n st ot h er i s ka n ds i t eo fd i s e a s ei ni n f l a mma t o —

21、r yb o we ld i s e a s e ．Ga s t r o e nt e r o l o g y，2 0 0 2， 1 2 2： 8 6 7 — 8 7 44Hu g o tj P， L a u r e n t — P u i gP， G o we r — R o u s s e a nC， e ta lMa p p i n go fas u s c e p t i b i l i t yl o c u sf o rCr

22、o h n’ Sd i s e a s eo nc h r o mo m me1 6．Nat u r e ， 1 9 9 6． 3 7 9： 8 2l 一 8 23 ．Q Q堡 !笠 2卷第 7 期 C h i nJD i g ， J u l y2 0 0 4 ， v o I ． 2 4 ， N o ． 75Hu g o tj P，C h a ma i l l a r dM ，Z o u a l iH，e ta 1 ．A s s o c

23、 i a t i o no fN oD 2l e u c i n e - r i c hr e p e a tv a r i a n t swi t hs u s c e p t i b i l i t yo fCr o h n’ Sd i s e a s e． Na t u r e ， 2 0 0 l， 4l l ： 5 9 9 — 6 0 36Og u r aY，B o n e nDK，I n o h a r aN ，e ta 1

24、 ．A f r a me s h i f tmu t a t i o ni nNOD2a s s o c i a t e dwi t hs u s c e p t i b i l i t yt oCr o h n’ Sd i s e a s e．Na t u r e，2 0 01． 4l l： 6 0 36 0 6．7Ha mp eJ ，C u t h b e r t A， C r o u c h e r P J ， e ta 1 ．

25、 As s o c i a t i o nb e t we e ni n —s e r t i o nmut a t i o ni nNOD2g e n ea n dCr o h n’ Sd i s e a s ei nGe r ma na n dBr i t i s hp o p u l a t i o n s ．La n c e t ， 2 0 0l ， 3 5 7： 1 9 2 5 — 1 92 88C a v a n a u g

26、 hJ ．I B DI n t e r n a t i o n a lGe n e t i c sC o n s o r t i u m．I n t e r n a t i o n —a lc o l l a b o r a t i o np r o v i d e sc o n v i n c i n gl i n k a ger e p l i c a t i o ni nc o m p l e xd i s e a s et h

27、r o u g ha n a l y s i so fal a r g ep o o l e dd a t as e t ： Cr o h n’ Sd i s e a s ea n dc h r o mo s e1 6 ． Am JHu mG e n e t ， 2 0 0 l ， 6 8 ： l l 6 5 一 l 1 7 1 ．9Ch a n gEB．P r e d i c t i n gp a t t e r n so fCr

28、oh n’ Sd i s e a s et h r o u ghg e n e t i cma r k e r s ．Ga s t r o e n t e r o l o g y， 2 0 02， 1 2 2： 8 4 7— 8 4 8．1 0Ab r e uM T ，Ta y l o rKD， L i nYC，e ta I ．M u t a t i o n si nNoD2a r ea s s o c i a t e dwi t hf

29、 i b r o s t e n o s i n gd i s e a s ei np a t i e n t swi t hCr o h n’ Sd i s —e a s e ．Ga st r o e nt e r o l o g y， 2 0 0 2， 1 2 3： 6 7 9 — 68 8( 收稿 日期 ： 2 0 0 30 3 — 0 7 )( 本文編輯 ： 楊 學(xué)文)急性胰腺炎并發(fā) We r n i c k e 腦病延誤診治一

30、例邢 國平 患者男 ， 2 2歲 ， 因上腹 部疼 痛伴惡 心 、 嘔 吐 2 0d入 院 。體檢 ： 神 志清 ， 痛苦面容 ， 皮膚鞏膜未見黃染 ， 心肺無 殊 ， 腹 平軟 ， 中上腹輕 壓痛 ， 無肌 衛(wèi) 、 反跳 痛 ， 腸嗚 音減 弱 。查 血淀 粉 酶 2 1 0 0U／ L、 尿淀粉酶 3 15 0 0U／ L， 血 白細(xì)胞 7 ． 3×1 0／ L ，中性 0 ． 7 5 ， 淋巴細(xì)胞 0 ． 2 5 ， 血

31、清谷丙轉(zhuǎn)氨 酶 7 4U／ L ， 谷氨 酰 轉(zhuǎn)肽酶 1 0 5U ／ L ， 空腹血糖 7 ． 6m m o l ／ L ， 血鈣 2 ． 3 0m m o l ／ L 。B超提示 急性胰腺炎 ， 膽 總管直徑 0 ． 7C F l l 。上腹部 C T檢 查 發(fā)現(xiàn)胰腺體尾部腫 大 ， 腎前筋 膜增厚 。入 院診斷 ： 急 性胰 腺炎 。予禁食 、 胃腸減壓 、 抗 感 染、 抑 酶等治 療 。3d后腹 痛 開 始緩解 ， 但 血尿淀

32、粉酶居高不下 ， 開放流汁飲食后 出現(xiàn)惡一 1 2 , 、嘔吐 。繼續(xù)給予 胃腸外 靜脈 營養(yǎng) 。胃鏡檢 查 胃及十 二指 腸 未見異常 。半個 月后 C T復(fù) 查胰腺 腫 大有 明 顯好轉(zhuǎn) 。人 院第 2 0 天 出現(xiàn)站 立不穩(wěn) ， 兩眼視物模糊 ， 有復(fù)視現(xiàn) 象 ， 惡 心 、 頻 繁嘔吐 ， 大 汗 淋漓 。急診 頭 顱 C T 未見 異 常 。神經(jīng) 系 統(tǒng) 檢查 ： 精神萎靡 ， 定 向及理 解能 力下降 ， 瞳 孔等 大 ，

33、雙眼球 水平 震顫( +) ， 口角無 歪斜 ， 頸稍 抵抗 ， 四肢 肌 肉輕度 萎縮 ， 肌 力作者單位 ： 3 1 5 0 1 0 寧波市第一醫(yī)院消化內(nèi)科 · 病 例 報 告 ·減退 ， 腱反射 減弱?？紤]“ 急性 胰腺 炎并發(fā) We r n i c k e 腦病 ” ，當(dāng)即給予大劑量維 生素 B 1 肌 肉注 射 ， 5d 后病情 開 始穩(wěn)定 ，復(fù)視消 失 ， 惡心 嘔吐停 止。7d后 能平穩(wěn) 行走 ， 1

34、5d后病 愈 出院 。討論 急性胰腺炎并發(fā) We r n i c k e 腦病 是體 內(nèi)缺少維 生 素 B 1 所引起 的一 系列神經(jīng) 系統(tǒng)癥 狀 ， 主要 由于急性 胰腺 炎早期 不敢輕易 開放 飲食 ， 僅 滿 足能 量需 要而 忽 視了 維生 素B 1 的供給 ?；颊?禁 食 時 間過 久 ， 維 生素 B長 期 得不 到 補(bǔ) 充 ， 致使糖代謝 中丙 酮 酸難 以進(jìn) 入三羧 酸循 環(huán) ， 神 經(jīng)肌 肉系統(tǒng)所需要 的能量供應(yīng)受 到

35、阻礙 ， 導(dǎo)致腦室 和中腦水管 周圍灰 質(zhì) 、 小腦 、 丘腦背核 、 下丘腦和乳頭體斑點(diǎn) 出血 和壞 死。急性 胰腺 炎治療過程 中何時開放飲 食并無統(tǒng) 一標(biāo)準(zhǔn) ， 但是對 于輕 癥 急性胰腺炎而言 ， 以腹部體征好轉(zhuǎn) 、 體 溫正常為指征 ， 一 般 1 ～2周后 即可開放流 汁飲 食。重癥胰 腺炎短期 不能開 放飲 食 者需及時補(bǔ)充維生素 B 1 ， 以避免 We r n i c k e 腦病 的發(fā)生。( 收稿 日期 ： 2 0