大劑量甲氨蝶呤治療急性淋巴細(xì)胞白血病患兒前后尿NGAL、KIM-1對(duì)其急性腎損傷中的意義.pdf

1、背景與目的：
　　急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是兒童時(shí)期最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤之一，是由于造血干細(xì)胞增殖分化異常而引起的惡性血液病。隨著科學(xué)技術(shù)和分子遺傳學(xué)等各方面的快速發(fā)展，ALL的治療從既往單一的藥物化療到目前先進(jìn)的分子靶向治療、基因生物學(xué)治療和免疫療法等各種手段，使ALL患者的長(zhǎng)期無病生存率和治愈率已經(jīng)有了較大水平的提高。就現(xiàn)階段而言，常規(guī)的藥物化療仍然是目前治療A

2、LL的有效方法之一。在ALL化療方案中，大劑量甲氨蝶呤（High-dose Methotrexate,HD-MTX）聯(lián)合化療藥物的應(yīng)用是最常見的臨床治療方案。然而作為腎毒性藥物的甲氨蝶呤，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)患兒的腎臟也會(huì)造成一定的傷害，即出現(xiàn)甲氨蝶呤應(yīng)用后的急性腎功能的損傷。所以在兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療方案中提出在應(yīng)用大劑量甲氨蝶呤36小時(shí)后用甲酰四氫葉酸鈣進(jìn)行解救，同時(shí)強(qiáng)調(diào)化療前和化療過程中除了給予充分的水化、堿化應(yīng)用外，還

3、需給予患兒進(jìn)行腎圖、血肌酐等檢測(cè)。然而傳統(tǒng)意義上的對(duì)急性腎功能評(píng)價(jià)的檢測(cè)指標(biāo)，如腎圖不僅有創(chuàng)，且靈敏性較差；而腎損傷評(píng)價(jià)的經(jīng)典指標(biāo)中的血肌酐（serum creatinine,Scr）和尿量值也有一定的滯后性和不穩(wěn)定性，常常使已經(jīng)出現(xiàn)腎功能損傷的患兒不能及時(shí)的被發(fā)現(xiàn)，或者被遺漏診斷。而急性腎損傷的發(fā)生不僅增加患兒住院時(shí)間，還會(huì)使患兒死亡率升高，因此及時(shí)的對(duì)患兒急性腎損傷做出準(zhǔn)確的診斷，同時(shí)給予相關(guān)干預(yù)治療，對(duì)ALL患兒的轉(zhuǎn)歸尤為重要。研

4、究表明，中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（neutrophil gelatinase-associate lipocalin,NGAL）是脂質(zhì)運(yùn)載蛋白超家族中的一員，當(dāng)腎上皮細(xì)胞受到損傷后，NGAL呈高表達(dá)狀態(tài)。腎損傷因子-1（kidney injury molecule-1,KIM-1）是免疫球蛋白基因超家族的成員，大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其在缺血和腎毒性損傷后的近端小管上皮細(xì)胞中高度表達(dá)。二者生物學(xué)指標(biāo)是近幾年研究較多的評(píng)價(jià)急性腎損傷靈敏、特

5、異性指標(biāo)，但二者的研究大多集中于心臟手術(shù)后、危重癥患者、造影劑腎病等，而對(duì)大劑量甲氨蝶呤化療ALL患兒急性腎損傷中的研究幾乎沒有。本研究通過測(cè)定ALL患兒應(yīng)用大劑量甲氨蝶呤前后尿液中 NGAL、KIM-1水平，來評(píng)價(jià)二者生物學(xué)指標(biāo)在甲氨蝶呤治療ALL患兒急性腎功能損傷中的意義，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)和評(píng)估急性腎損傷的發(fā)生、演變，為臨床工作提供實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)參考。
　　方法：
　　選取2014年10月至2015年10月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒

6、科血液病區(qū)確診的急性淋巴細(xì)胞白血病按化療療程欲行大劑量甲氨蝶呤（High-dose Methotrexate,HD-MTX）化療患兒30例共行51次 HD-MTX5g/m2治療，收集HD-MTX化療前24h和化療后2h的隨機(jī)尿標(biāo)本?；熐盎純旱难Ｒ?guī)、血肌酐和尿常規(guī)均在生物參考值范圍內(nèi)。30例患兒化療前共收集48份尿液樣本，化療后共收集48份與化療前相匹配的尿液標(biāo)本。另選取24名兒童保健門診體檢健康兒童作為正常對(duì)照組。分別測(cè)定所有研究對(duì)

7、象尿NGAL、KIM-1、N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（NAG）和肌酐（Cr）含量，測(cè)定結(jié)果以尿 Cr（UCr）進(jìn)行校正。
　　應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；尿NGAL、KIM-1、NAG值測(cè)定結(jié)果以UCr進(jìn)行校正，即計(jì)算各項(xiàng)與 UCr的比值。各組比值數(shù)據(jù)經(jīng)檢驗(yàn)均為偏態(tài)分布，用中位數(shù)（M）[百分位（25％-75%）]表示，組間比較采用非參數(shù)兩獨(dú)立樣本 U檢

8、驗(yàn)。異常率的檢驗(yàn)使用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果：
　　1.化療組30例，共行HD-MTX51例次，其中男20例，女10例，年齡6.20±2.88歲。對(duì)照組24例，其中男16例，女8例，年齡、性別與化療組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
　　2.化療前NGAL/UCr、KIM-1/UCr、NAG/UCr各項(xiàng)結(jié)果與對(duì)照組各項(xiàng)結(jié)果比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z分別為-0.442、-1.409、-

9、0.961，P>0.05)。
　　3.ALL患兒應(yīng)用HD-MTX化療后NGAL/UCr、KIM-1/UCr、NAG/UCr水平較化療前各項(xiàng)指標(biāo)明顯升高(Z分別為-3.619、-3.373、-1.827，P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。
　　4.化療前組NGAL、KIM-1異常檢出率與NAG及三項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)的異常檢出率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；熀蠼MNGAL、KIM-1和三項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)的異常率明顯高