2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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1、目前,病毒性心肌炎嚴(yán)重危害人類(lèi)健康,抗病毒性心肌炎藥物的設(shè)計(jì)和篩選對(duì)治療該病尤為重要。B3型柯薩奇病毒(CVB3)是引起人類(lèi)病毒性心肌炎最主要的病原體,其基因組只有一個(gè)開(kāi)放閱讀框,編碼形成4個(gè)病毒衣殼蛋白(VP1~VP4)和7個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白(2A~2C、3A~3D)。其中3C蛋白是柯薩奇病毒的一種自身水解蛋白酶,主要負(fù)責(zé)對(duì)大多數(shù)前體蛋白進(jìn)行剪切,形成成熟蛋白,同時(shí)它對(duì)病毒RNA的復(fù)制,蛋白引物的形成也至關(guān)重要,對(duì)病毒的繁殖擴(kuò)增極其重要,被

2、認(rèn)為是抗病毒藥物設(shè)計(jì)的一個(gè)重要靶點(diǎn)。
  本論文首先使用原核表達(dá)體系實(shí)現(xiàn)CVB3-3C蛋白酶體外重組表達(dá),依次經(jīng)Ni-NTA親和層析、陰離子交換層析和凝膠排阻層析,獲得高純度CVB3-3C蛋白。為了實(shí)現(xiàn)針對(duì)CVB3-3C蛋白的藥物篩選,我們通過(guò)優(yōu)化實(shí)驗(yàn)確定了CVB3-3C蛋白藥物篩選所需的緩沖液的類(lèi)型、鹽離子濃度及pH,并對(duì)體系中蛋白酶濃度、底物濃度及CVB3-3C蛋白酶對(duì)DMSO耐受濃度進(jìn)行了優(yōu)化;同時(shí),進(jìn)一步對(duì)體系的穩(wěn)定性、可

3、靠性進(jìn)行分析評(píng)價(jià),建立起一套完整的CVB3-3C蛋白藥物篩選體系。利用該體系對(duì)2000多種化合物進(jìn)行了篩選,共得到12種抑制率超過(guò)80%的化合物。其中6種化合物抑制效果較好,分別為:MDCE-10a IC50為36.70μmol/L,MDCE-10c IC50為33.25μmol/L, MDCE-10e IC50為21.07μmol/L, MDCE-A008 IC50為60.60μmol/ L,MDCE-A022 IC50為23.55μ

4、mol/L,MDCE-A043 IC50為105.70μmol/L。用篩選得到的化合物與CVB3-3C蛋白酶進(jìn)行共晶實(shí)驗(yàn)和藥物浸泡實(shí)驗(yàn),獲得CVB3-3C蛋白酶與抑制劑的復(fù)合物晶體。利用X-衍射技術(shù)對(duì)復(fù)合物晶體進(jìn)行分析,獲得了CVB3-3C蛋白酶與化合物MDCE-A008的復(fù)合物晶體,分辨率為2.4(A)。
  本論文在分子水平上建立起以CVB3-3C為靶點(diǎn)的藥物篩選體系,并應(yīng)用該體系篩選有效抑制劑,作為抗CVB3藥物的目標(biāo)化合物

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