鹽酸右哌甲酯雙脈沖控釋膠囊的處方設(shè)計(jì)、釋藥機(jī)制及體內(nèi)評(píng)價(jià).pdf

1、注意多動(dòng)缺陷障礙(ADHD)是一種神經(jīng)行為障礙疾病，臨床表現(xiàn)為注意力不集中、多動(dòng)或沖動(dòng)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，世界范圍內(nèi)兒童患病率為5.29％，成人患病率為4.4％。ADHD主要發(fā)病于兒童時(shí)期，但其病癥多會(huì)持續(xù)至青少年時(shí)期或成年時(shí)期，ADHD會(huì)嚴(yán)重影響患者學(xué)習(xí)成績(jī)及融入社會(huì)的能力，影響其職業(yè)的發(fā)展、幸福家庭及良好人際關(guān)系的建立，最終造成其社會(huì)生活能力低下、自卑等。
　　鹽酸哌甲酯(MPH)是治療ADHD的最常用藥物，是用于治療兒童注意缺陷和多動(dòng)

2、障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，其作用是抑制去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取，使突出間隙中的多巴胺和去甲腎上腺素濃度增加。鹽酸哌甲酯是d-和l-異構(gòu)體的消旋體混合物，口服時(shí)l-哌甲酯被肝臟首過(guò)效應(yīng)迅速代謝，d-異構(gòu)體更容易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，比l-異構(gòu)體更具藥理活性，所以d-哌甲酯被認(rèn)為是治療ADHD的主要藥理活性成分。鹽酸右哌甲酯(d-MPH)應(yīng)用于臨床治療ADHD已有多年，但其速釋制劑半衰期短，僅2-3小時(shí)，一日內(nèi)需多次服藥，為服用方便，提高患

3、者順應(yīng)性，避免潛在的藥物濫用和患者漏服藥物，研制每日只需服用一次的長(zhǎng)效制劑刻不容緩，長(zhǎng)效制劑只需清晨服用一飲即可避免患病兒童中午在校再次服用藥物，降低其病恥感。
　　Focalin(@) XR為d-MPH的一種具有雙峰釋放的控釋制劑，一天服藥一次即與服用兩次速釋制劑等效，減少了服藥次數(shù)，增加了患者順應(yīng)性，且避免了常規(guī)的速釋制劑需每日多次給藥而產(chǎn)生的耐藥性。這是因?yàn)槊苛Ｄz囊中含有等量速釋微丸和腸溶控釋微丸，服用一粒Focalin(@

4、) XR膠囊后，1.5h后達(dá)到第一個(gè)血藥峰值，約6.5h后達(dá)到第二個(gè)峰值，服用一粒20mg規(guī)格的Focalin(@) XR與間隔4小時(shí)服用兩次10mg規(guī)格的d-MPH速釋制劑等效。
　　本文是以Focalin(@) XR為參比制劑，進(jìn)行鹽酸右哌甲酯雙脈沖釋放系統(tǒng)關(guān)鍵技術(shù)研究，并以此為基礎(chǔ)進(jìn)行雙脈沖控釋膠囊的開發(fā)。通過(guò)速釋載藥丸芯實(shí)現(xiàn)第一半劑量脈沖釋藥，再通過(guò)對(duì)載藥丸芯進(jìn)行腸溶控釋包衣實(shí)現(xiàn)第二次脈沖釋藥，腸溶包衣微丸攜帶藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至小

5、腸經(jīng)過(guò)一段時(shí)滯時(shí)間后快速釋放達(dá)到有效治療藥物濃度。兩次脈沖釋藥之間存在一個(gè)時(shí)滯時(shí)間，使得藥物在上午和下午各釋放一次，從而較少了服藥次數(shù)，提高患者順應(yīng)性。為了達(dá)到此目的，需用功能型包農(nóng)輔料對(duì)微丸進(jìn)行包農(nóng)，有研究者混合使用不同種類的常用聚合物，通過(guò)調(diào)整其混合比例來(lái)得到不同性質(zhì)的包衣膜，實(shí)現(xiàn)藥物釋放的廣泛調(diào)整。本文采用不溶型聚合物Eudragit(@) RS與pH依賴型聚合物Eudragit(@)L混合，通過(guò)調(diào)節(jié)混合比例和包衣增重制備控釋微丸

6、。
　　本文采用底噴式流化床技術(shù)在蔗糖丸芯上直接上藥制備d-MPH速釋微丸，經(jīng)處方因素和工藝因素考察，確定優(yōu)化了制備工藝，制得的微丸圓整度好，重現(xiàn)性良好，上藥率＞90％。同樣采用底噴式流化床技術(shù)，混合使用不溶性聚合物Eudragit(@) RS和腸溶型聚合物Eudragit(@)L對(duì)載藥微丸進(jìn)行包衣制備控釋微丸，兩種聚合物在胃中均不溶解(低pH)，而在小腸中Eudragit(@)L會(huì)在衣膜中瀝出，衣膜的理化性質(zhì)發(fā)生改變，從而增加了

7、農(nóng)膜對(duì)藥物的滲透性。經(jīng)反復(fù)試驗(yàn)確定最優(yōu)包衣處方，進(jìn)行三批重復(fù)實(shí)驗(yàn)，對(duì)篩選后的處方工藝進(jìn)行驗(yàn)證。本文建立了d-MPH的高效液相色譜測(cè)定方法，用于含量和溶出度的測(cè)定，以模擬胃腸道pH值變化的釋放介質(zhì)測(cè)定累積釋放率，確定了上述控釋微丸的最佳包衣增重為:25％。
　　將上述兩種微丸按等劑量填裝膠囊組成受試制劑，其中載藥丸芯為速釋部分，含d-MPH約6.5％;以混合比例為1∶1的Eudragit(@) RS和Eudragit(@)L為緩釋包

8、衣材料制備的d-MPH控釋微丸，含藥約5％;以市售控釋膠囊Focalin(@) XR為參比制劑，采用自身交叉給藥方案進(jìn)行犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)考察。建立高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用法測(cè)定比格犬體內(nèi)血藥濃度，以觀察受試制劑在Beagle體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)行為，考察制劑的藥動(dòng)學(xué)特征。自制d-MPH控釋微丸膠囊劑的Beagle體內(nèi)血藥濃度曲線同參比制劑一樣呈現(xiàn)雙峰，Tmax1=0.75h，Tmax2=2.33h，Cmaxl=0.83ng/ml，Cmax2=2.

9、58ng/ml。
　　本文體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:載藥速釋微丸即第一脈沖劑量在0.01 M HCl中5min中能迅速釋放完畢;當(dāng)控釋層包農(nóng)增重為25％時(shí)，所得的第二脈沖劑量在約3.5h時(shí)滯后的1.5h內(nèi)釋放完全，其符合0級(jí)釋放過(guò)程，優(yōu)化后的處方工藝重現(xiàn)性良好;本文體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:等劑量雙相脈沖微丸在Beagle犬體內(nèi)具有良好的雙脈沖釋放特性。
　　上述混合使用包衣聚合物制備的控釋系統(tǒng)，釋藥機(jī)制比使用單一種類的包衣輔料復(fù)雜的多，本

10、文通過(guò)對(duì)不同聚合物混合比例制備的微丸的實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行比較，了解到藥物主要通過(guò)兩種途徑進(jìn)行釋放，一種為通過(guò)完整膜擴(kuò)散至釋放介質(zhì)中，另一種為通過(guò)充滿水的裂隙擴(kuò)散至介質(zhì)中，顯示不同的釋藥機(jī)理。
　　總之，本課題所開發(fā)的鹽酸右哌甲酯等劑量雙相脈沖控釋膠囊，處方工藝穩(wěn)定，重現(xiàn)性好，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定;在Beagle犬體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中血藥濃度曲線呈雙峰特性;所制定的體外評(píng)價(jià)體系簡(jiǎn)便、靈敏、準(zhǔn)確;影響因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:在高溫條件(60℃)、高濕條件(RH90