2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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1、目的:脈沖釋藥系統(tǒng)是根據(jù)人體生理節(jié)律變化和時(shí)辰藥理學(xué)設(shè)計(jì)的新型控釋給藥系統(tǒng)。該釋藥系統(tǒng)可以在需要治療的時(shí)段內(nèi)產(chǎn)生一定的治療藥物濃度,而在不需要時(shí)沒(méi)有或有少量藥物釋放。它可以避免傳統(tǒng)的緩、控釋系統(tǒng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持穩(wěn)定的血藥濃度而導(dǎo)致的受體敏感性的降低、細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生以及不良反應(yīng)發(fā)生率的提高。研究表明人體的血壓值在凌晨和黃昏分別有兩次峰值,而高血壓患者在凌晨和黃昏這兩個(gè)時(shí)段升高最為明顯。普通的緩釋制劑長(zhǎng)時(shí)間將藥物的濃度維持在較高的水平,使高血

2、壓曲線的低谷時(shí)期容易造成低血壓的發(fā)生。因此,將高血壓早期服用的降壓藥,制成口服脈沖釋放系統(tǒng),既可使高峰時(shí)段血壓降至正常范圍,又不會(huì)使非高峰時(shí)段的血壓低于正常范圍,以達(dá)到最佳的藥物療效和最小的副反應(yīng)。本試驗(yàn)以鹽酸維拉帕米為模型藥物,研制栓塞控制型雙脈沖釋藥系統(tǒng),通過(guò)控制栓塞片處方和工藝達(dá)到不同的釋藥時(shí)滯,實(shí)現(xiàn)藥物的在高血壓發(fā)作時(shí)的兩次脈沖釋放。
   方法:該系統(tǒng)的組成部分有水溶性膠囊帽、水不溶性膠囊體、兩片鹽酸維拉帕米脈沖速崩片

3、、兩片脈沖栓塞片、填充劑。
   鹽酸維拉帕米脈沖速崩片的制備:為了確保時(shí)滯后藥物能快速釋放,將維拉帕米制成速崩片。選定崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的用量、粘合劑的濃度、壓片硬度為考察因素進(jìn)行三因素三水平的正交設(shè)計(jì),以45min累積釋放百分率為指標(biāo)得到優(yōu)化處方。
   栓塞片的制備:栓塞片控制了脈沖釋藥系統(tǒng)的時(shí)滯。以海藻酸鈉和乳糖為材料,制備了直徑6.0mm的栓塞片,可將水不溶性膠囊體開口嚴(yán)密堵住,在栓塞片完全溶蝕前保證內(nèi)置

4、的含藥速崩片干燥完整。分別考察了處方因素和溶出介質(zhì)對(duì)脈沖效果(釋藥時(shí)滯和時(shí)滯后藥物的釋放速率)的影響。
   鹽酸維拉帕米雙脈沖膠囊釋放度實(shí)驗(yàn)依照《中華人民共和國(guó)藥典》2005年版二部附錄XC溶出度測(cè)定第一法裝置,轉(zhuǎn)速100rpm。為模擬胃腸道的釋藥情況:前2h選用pH1.2的鹽酸溶液900ml,2h后轉(zhuǎn)入900mlpH6.8的磷酸鹽緩沖液中繼續(xù)實(shí)驗(yàn)。在規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)內(nèi)取樣并在波長(zhǎng)229nm處測(cè)吸光度A值,根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算藥物濃度

5、,為了靈敏的反應(yīng)各時(shí)間釋藥速率的變化,此處繪制釋藥速率-時(shí)間(v-t)曲線。
   穩(wěn)定性考察:考察高溫、高濕和強(qiáng)光照等因素對(duì)鹽酸維拉帕米雙脈沖膠囊穩(wěn)定性的影響??疾炱湓诩铀贄l件下的穩(wěn)定性。分別觀察樣品外觀的變化,測(cè)定內(nèi)置速崩片的含量,計(jì)算釋藥時(shí)滯和釋藥速率有無(wú)變化。
   體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn):以Beagle犬為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,采用隨機(jī)分組法將Beagle犬分為兩組,分別口服鹽酸維拉帕米脈沖速崩片和鹽酸維拉帕米雙脈沖膠囊,于預(yù)

6、定的時(shí)間點(diǎn)取血,對(duì)血漿處理后進(jìn)行分析,經(jīng)過(guò)兩周的洗脫期后進(jìn)行交叉實(shí)驗(yàn)。用高效液相色譜法測(cè)定給藥后不同時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度,并計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和相對(duì)生物利用度。
   結(jié)果:通過(guò)正交實(shí)驗(yàn),確定鹽酸維拉帕米脈沖速崩片的最佳處方為:5%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、粘合劑為3%PVP乙醇溶液、壓片硬度為3kg。優(yōu)化處方后的脈沖速崩片能夠在栓塞片完全溶蝕后快速崩解釋放。
   提高栓塞片中海藻酸鈉的比例或增加栓塞片的厚度均會(huì)使釋藥時(shí)滯延長(zhǎng),

7、而栓塞片的壓片硬度對(duì)釋藥時(shí)滯沒(méi)有影響。栓塞片在水不溶性膠囊體中位置越深,釋藥時(shí)滯越長(zhǎng)。改變控制第二次脈沖的栓塞片(栓塞片或栓塞顆粒)對(duì)釋藥時(shí)滯沒(méi)有影響。溶出介質(zhì)的pH值對(duì)釋藥時(shí)滯的影響主要是由栓塞片在不同pH值中的溶出行為不同導(dǎo)致的,在0.1mol·ml-1的鹽酸溶液中只有溶脹的過(guò)程,而在水和pH6.8的磷酸鹽緩沖液中則是先溶脹再溶蝕。溶出介質(zhì)的離子強(qiáng)度對(duì)釋藥時(shí)滯無(wú)影響。
   鹽酸維拉帕米雙脈沖膠囊的釋放曲線表明,兩次釋藥時(shí)滯

8、分別為(6.08±0.092)h和(18.20±0.098)h,兩次時(shí)滯后藥物釋放速率分別為(102.02±0.21)%/h和(39.89±0.24)%/h。
   影響因素實(shí)驗(yàn)中,在92.5%的相對(duì)濕度下樣品10天后的增重較大,第一次釋藥時(shí)滯變短,但內(nèi)置的兩藥片含量和第二次脈沖的時(shí)滯及兩次時(shí)滯后的釋藥速率均不變;樣品在75%的相對(duì)濕度、60℃、4500±5001x強(qiáng)光照射條件下,10天后樣品外觀、內(nèi)置的兩藥片含量、兩次脈沖釋藥

9、時(shí)滯以及時(shí)滯后的釋藥速率均無(wú)明顯變化。加速試驗(yàn)中,6個(gè)月后樣品外觀、兩藥片含量、兩次脈沖釋藥時(shí)滯以及時(shí)滯后的釋藥速率均不變,可見(jiàn)水不溶性膠囊體及脈沖栓塞片對(duì)內(nèi)置的含藥速崩片有保護(hù)作用。
   藥代動(dòng)力學(xué)研究:由色譜圖可見(jiàn)樣品峰和其它雜峰分離良好,在血藥濃度25~1000ng·ml-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,回歸方程為C=0.02345A-83.22(r=0.9957)。鹽酸維拉帕米脈沖速崩片和鹽酸維拉帕米雙脈沖膠囊的各項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分

10、別為:
   two-pulsed drug released rapidly-disintegratedcapsule tabletTmax(h)10.07±0.63903.540±0.825722.99±1.663Cmax(ng·ml-1)391.8±73.62328.1±47.76343.2±53.02Tlag(h)6.133±0.12340.2958±0.223218.016±1.007Ke(h-1)0.07817±0.

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