鹽酸哌甲酯雙相控釋滲透泵片的研制與評價.pdf

1、兒童注意力缺陷多動障礙（ADHD)是一種兒童期常見的精神障礙，該癥的主要癥狀為：注意障礙、行為沖動、容易分心以及活動過度，常伴有學習困難和品行障礙。調(diào)查發(fā)現(xiàn)國內(nèi)兒童群體中患病率在1.5-10％，由于該病長期得不到足夠重視而實際病發(fā)率更高。ADHD的綜合治療包括長期的藥物治療和心理干預。鹽酸哌甲酯（化學名：α-苯基-2一哌啶乙酸甲酯鹽酸鹽，分子式：C14H19NO2·HCI，分子量：269.77）是治療 ADHD的一線藥物，它易溶于水和醇

2、類，給藥后迅速起效，目前，臨床上有口服和注射兩種劑型。注射劑服用1次可維持4 h左右，在體內(nèi)迅速代謝，半衰期（T1/2）=30 min，經(jīng)腎排泄。多使用速釋鹽酸哌甲酯片( IR2MPH，利他林)。該藥口服吸收迅速，在給藥后約2 h即達最大血藥濃度，可持續(xù)1～4 h，但易出現(xiàn)盈虧效應(早上服后藥物的體內(nèi)藥物濃度開始降低時，注意缺陷在上午后半段課程可能加重)，血藥濃度峰谷波動大。速釋片1日2次或3次用藥，其中漏服率較高，兒童晚上回家做作業(yè)效

3、率較差，父母在家未能看到患兒的變化。
　　美國 ALZA公司研制的鹽酸哌甲酯控釋片(商品名:專注達， Concerta),是每日服用一次的可控性哌甲酯藥物，它是三層滲透泵膠囊型片劑，其制備工藝較為復雜，需要制備兩種不同藥物含量的含藥層顆粒，并分別測定其顆粒含量，然后再進行壓片，制備周期長，工作量大。片芯主要輔料熱穩(wěn)定性差。片劑偏大，難以服用。
　　為解決這些問題，本課題采用先進的 OROS滲透泵控釋技術制備雙相釋藥型雙層滲透

4、泵片，每日服用一次，即可持續(xù)12h療效。該雙層片生產(chǎn)工藝簡單，片芯輔料成本低，有利于擴大生產(chǎn)。該滲透泵控釋片以滲透壓控制釋放速度，根據(jù)體外釋放實驗結果，其累積釋放濃度在初期迅速上升，1～2 h后達到局部最高值，6～8 h達到峰濃度;初期呈現(xiàn)遞增釋藥，后期保持恒定。
　　雙層滲透泵制劑是由含藥層、助推層和半透膜包衣層組成的固體制劑，它使藥物呈零級釋放，與其他劑型相比具有下列優(yōu)勢：1它在體內(nèi)恒速釋藥，最大限度的避免了服藥后造成的血藥濃

5、度的峰谷現(xiàn)象，有效的降低了藥物的毒副作用；2進入體內(nèi)后能在一定時間恒速釋藥，而且不受胃腸蠕動、介質環(huán)境等體內(nèi)生理因素的影響；3服藥方便，減少了給藥次數(shù)，能顯著提高病人的順應性，發(fā)揮該制劑有效性和安全性的特點；4滲透泵制劑開發(fā)周期短，技術含量高，易于產(chǎn)業(yè)化；5滲透泵制劑的薄膜包衣能掩蓋藥物的不良氣味。
　　因此本課題擬以鹽酸哌甲酯作為主藥，采用滲透泵緩控釋技術和雙相釋藥系統(tǒng)，制備鹽酸哌甲酯雙相控釋滲透泵片。采用薄膜包衣法在片劑的外層

6、包一層速釋層衣膜，使片劑在體外釋藥行為的初期釋放度能快速上升，使藥物達到快速治療的結果。通過對鹽酸哌甲酯雙相控釋滲透泵片的制備工藝和處方優(yōu)化、穩(wěn)定性進行研究，得到最優(yōu)的處方和制備工藝，以達到最佳的臨床療效。
　　1鹽酸哌甲酯雙相控釋滲透泵片的質量控制研究
　　為控制鹽酸哌甲酯雙相控釋滲透泵片的質量，本文根據(jù)其制劑特點，采用高效液相色譜法（HPLC)，建立了以鹽酸哌甲酯為測定指標的鹽酸哌甲酯雙相控釋滲透泵片的含量測定和釋放度測

7、定的方法。其中含量測定的色譜條件為：色譜柱：Diamonsil C18(250mm×4.6mm，5μm)，流動相為0.02 mol·L-1磷酸二氫鉀溶液（用1%磷酸溶液調(diào)節(jié) pH為3.0）:乙腈=70:30，檢測波長為220nm，流速為1.0 mL·min-1，柱溫為35℃，進樣量為20ul；結果顯示，在上述色譜條件下鹽酸哌甲酯的濃度在1.0～24.0μg·mL-1線性關系良好，r=0.9995，平均回收率為100.5%，RSD為1.5

8、8%(n=6)。說明所建立的高效液相色譜含量測定方法專屬性好、快速靈敏、結果準確，可以用來作為鹽酸哌甲酯雙相控釋滲透泵片的含量測定。
　　釋放度實驗依照《中國藥典》2010年版二部附錄 XC溶出度測定法第二法，以pH3.0磷酸鹽緩沖溶液900ml為釋放介質，轉速為每分鐘50轉，介質溫度（37±0.5）℃，分別在0.5、1、2、3、4、6、8、10小時取液4ml，0.45μm濾膜過濾，各取續(xù)濾液2mL作為供試品溶液，并即時補充相同溫

9、度、相同體積的釋放介質，在色譜條件下測定。結果表明鹽酸哌甲酯的濃度在1.0～24.0μg·mL-1線性關系良好，r=0.9995，平均回收率為100.5%，RSD為1.58%(n=6)。說明所建立的測定鹽酸哌甲酯雙相控釋滲透泵片體外釋放度的高效液相色譜法專屬性良好，快速靈敏，可用來作為鹽酸哌甲酯雙相控釋滲透泵片的釋放度測定。
　　本研究所建立的含量測定方法和釋放度測定方法能準確、靈敏的測定鹽酸哌甲酯雙相控釋滲透泵片的藥物含量和10

10、小時內(nèi)的累計釋放度，為其質量控制標準的建立提供了依據(jù)。
　　2鹽酸哌甲酯雙相控釋滲透泵片的制備工藝研究
　　本文選用氯化鈉（NaCl)和不同分子量的高分子材料聚氧乙烯（PEO)作為片芯主要材料，其為滲透壓活性物質和助推材料，以聚乙二醇（4000）和醋酸纖維素（CA）為包衣材料，丙酮為有機包衣溶媒，在雙層片芯外包一層醋酸纖維素半透膜，包衣增重至規(guī)定重量后，取出，置40℃干燥24h，用激光打孔機在白色含藥層一側打一個直徑0.7m

11、m的釋藥小孔。取處方量的鹽酸哌甲酯，溶于適量水中，緩慢加入一定量的歐巴代200，攪勻，制速釋層薄膜包衣液，對雙層片進行薄膜包衣，至增重合格后，于40℃干燥24h去除殘余溶劑，即制得鹽酸哌甲酯雙相控釋滲透泵片。根據(jù)滲透泵制劑的釋藥機理，采用FDA推薦的f2相似因子法作為體外釋放度的評價指標，主要從含藥層處方、助推層處方、半透膜包衣膜處方、控釋片制備工藝以及體外釋藥條件等五個層面進行研究。通過單因素考察，選擇了含藥層氯化鈉的含量（因素A)、

12、助推層聚氧乙烯的含量（因素B）、包衣膜增重（因素C)三因素為自變量，鹽酸哌甲酯雙相控釋滲透泵片12h內(nèi)藥物體外累計釋放度（Q）為因變量，優(yōu)化處方制得的鹽酸哌甲酯雙相控釋滲透泵片的體外釋藥曲線在2-10小時符合零級釋放，重現(xiàn)性較好。
　　3鹽酸哌甲酯雙相控釋滲透泵片的穩(wěn)定性研究
　　根據(jù)《中國藥典》藥物穩(wěn)定性指導原則及鹽酸哌甲酯雙相控釋滲透泵片的質量控制標準，本文對鹽酸哌甲酯雙相控釋滲透泵片進行了初步的穩(wěn)定性考察，分別包括影響

13、因素試驗、加速試驗和長期試驗。①影響因素試驗：高溫試驗，將供試品置于表面皿上，放置在60℃恒溫烘箱內(nèi)10天，分別于第0，5，10天取樣，依照試驗方法進行檢查測定，結果各檢查指標均穩(wěn)定，無明顯變化。高濕試驗，將供試品置于恒溫密閉容器中，相對濕度（RH)92.5％，溫度25℃的條件下放置10天，分別于第0，5，10天取樣觀察測定，結果顯示有藥物從釋藥小孔流出，因此，本品應保存在密閉干燥的環(huán)境下。強光照射試驗，將供試品置于照度4500Lx光照

14、度下放置10天，分別于第0，5，10天取樣依法測定，試驗結果表明，在強光下藥物無明顯變化。②加速試驗，將自制的鹽酸哌甲酯雙相控釋滲透泵片三批樣品置于鋁鋁包裝內(nèi)，在40℃±2℃、相對濕度75％±5％的條件下，放置6個月，分別于第0，1，3，6個月取樣，進行各項檢查測定，試驗結果三批樣品無明顯變化，各項考察指標均在正常范圍內(nèi)。③長期試驗，將自制的鹽酸哌甲酯雙相控釋滲透泵片三批樣品置于鋁鋁包裝內(nèi)，在25℃±2℃、相對濕度60％±10％的條件下