阿立哌唑單層高分子滲透泵片的研制.pdf

1、目的：阿立哌唑（Aripiprazole），是美國食品及藥品管理局2002年批準(zhǔn)上市的非典型抗精神病藥物。本品對多巴胺系統(tǒng)起到穩(wěn)定劑的作用，對精神分裂癥陰性以及陽性癥狀的療效均十分顯著。由于其療效確切、安全性和耐受性好，因此是對精神分裂癥和急性狂躁發(fā)作患者的治療極具前景的藥物。將阿立哌唑制備成滲透泵型控釋制劑，可減少“峰谷”現(xiàn)象，降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，提高療效，同時避免藥物對胃腸道的刺激性。
　　方法：以單沖壓片機(jī)壓制片芯，輔料

2、為酒石酸和阿拉伯膠，包衣材料為醋酸纖維素，增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯，致孔劑選用聚乙二醇（PEG）4000，包衣液選用丙酮為溶劑進(jìn)行配制，鍋包衣法制備阿立哌唑單層高分子滲透泵片。在大量的文獻(xiàn)查閱以及預(yù)試驗的基礎(chǔ)上，分別對片芯中高分子滲透活性物質(zhì)、助溶劑和致孔劑的種類及用量、包衣增重、以及釋藥孔徑的大小進(jìn)行單因素考察，對體外釋藥曲線相似性的評價采用相似因子法。確定片芯中影響釋藥行為的主要因素作為考察對象，利用正交試驗設(shè)計加權(quán)評分法，對2h、

3、6h、12h三點的累積釋放度進(jìn)行評分，總分是通過對評分結(jié)果進(jìn)行加權(quán)相加后得出，再利用極差分析法分析正交試驗結(jié)果，并確定最優(yōu)處方。按照最優(yōu)處方制備阿立哌唑單層高分子滲透泵片，對體外釋放度試驗進(jìn)行考察，得到累積釋藥曲線。
　　按照《中華人民共和國藥典》2010版二部附錄XC溶出度測定法第二法裝置，對阿立哌唑單層高分子滲透泵片進(jìn)行了體外釋放度試驗，以0.1mol/L的醋酸溶液作為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速75rpm，介質(zhì)溫度（37.5±0.5）℃，

4、分別于1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h取液5ml，用0.45μm微孔濾膜進(jìn)行過濾，供試溶液為續(xù)濾液，在250nm處采用對照品比較法，測定吸光度。
　　對阿立哌唑單層高分子滲透泵片進(jìn)行質(zhì)量控制研究，對其性狀、回收率、精密度、含量等一系列制劑檢查項目進(jìn)行考察。含量測定條件為：色譜柱：KromasilC18(250mm×4.6mm，5μm)；流動相：甲醇-0.02mol/L醋酸銨（氨水調(diào)pH9.9）（92:8）；流速：1.0

5、ml/min；柱溫：室溫；檢測波長：254nm；進(jìn)樣量：20μl。
　　對阿立哌唑單層高分子滲透泵片進(jìn)行了初步穩(wěn)定性研究，影響因素為3個，分別是高濕、高溫、強(qiáng)光照射試驗，分別在規(guī)定的時間點取樣并考察其外觀、含量及釋放度。在溫度為40℃、相對濕度為75％的條件下進(jìn)行加速試驗，樣品放置6個月，定時取樣，并考察其外觀、含量以及釋放度。
　　以阿立哌唑市售片為對照，采用高效液相色譜法對Beagle犬體內(nèi)的血藥濃度進(jìn)行測定。設(shè)計方法為

6、雙周期自身交叉試驗，試驗數(shù)據(jù)的處理應(yīng)用3p97藥動學(xué)軟件，研究生物等效性、相對生物利用度以及藥物動力學(xué)參數(shù)。
　　結(jié)果：利用單因素考察以及正交試驗，確定出壓片最佳工藝為：片重170mg，片芯直徑為8mm，硬度7kg。包衣最佳工藝為：包衣鍋轉(zhuǎn)速為35rpm，包衣溫度為35-40℃，噴霧速度為2ml/min，噴霧壓力為0.2kg/cm2。片芯最佳處方：酒石酸為助溶劑，用量為50mg，阿拉伯膠為高分子滲透活性物質(zhì)，用量為110mg；包衣

7、液處方：醋酸纖維素3g、PEG40000.36g、丙酮100ml。包衣增重為2%，包衣片于40℃干燥12h，釋藥孔徑大小為0.8mm。
　　采用紫外分光光度法對阿立哌唑單層高分子滲透泵片進(jìn)行了體外釋藥測定方法的研究，確定了檢測波長為250nm。在此波長下，輔料對藥物無干擾。阿立哌唑的濃度(C)在1~20μg/ml范圍內(nèi)與吸光度(A)具有良好的線性關(guān)系，回歸方程為A=0.0263C+0.0047，r=0.9999，回收率為99.09

8、%，精密度RSD為0.96%。結(jié)果表明，此分析方法符合中國藥典要求，能夠準(zhǔn)確測定阿立哌唑單層高分子滲透泵片的釋藥量。將釋放度曲線進(jìn)行零級釋放方程擬合r=0.9933。結(jié)果表明，制劑與零級釋放動力學(xué)要求相符合。
　　阿立哌唑單層高分子滲透泵片的含量測定采用高效液相色譜法進(jìn)行，檢測波長為254nm，輔料在此波長下沒有干擾。阿立哌唑濃度(C)在2~40μg/ml范圍內(nèi)與峰面積(A)具有良好的線性關(guān)系，回歸方程為：A=41398C-120

9、31，相關(guān)系數(shù)r=0.9995。日間精密度RSD為0.74%~1.18%，日內(nèi)精密度RSD為0.65%~0.97%，回收率為94.75%~96.08%。
　　影響因素試驗：高濕試驗中，在相對濕度為92.5%的條件下，制劑吸濕非常嚴(yán)重，藥物表面出現(xiàn)了膨脹并且藥物有外滲現(xiàn)象出現(xiàn)；在相對濕度為75%條件下，制劑的外觀、含量以及釋放行為均沒有明顯變化；在高溫（60℃）、強(qiáng)光照射（4500±500lx）試驗中，第5天和第10天時，制劑的外觀

10、、含量和釋放行為的變化均不明顯；在加速試驗中，6個月后制劑的外觀形態(tài)、含量以及釋放行為均未出現(xiàn)明顯的變化。
　　對Beagle犬體內(nèi)藥物動力學(xué)進(jìn)行研究，選用阿立哌唑市售片為參比制劑，藥動學(xué)的主要參數(shù)如下：
　　阿立哌唑單層高分子滲透泵片：AUC0→∞=2549.09ng2h/ml，Tmax=11.06h，Cmax=54.38ng/ml，MRT=51.46h；參比制劑：AUC0→∞=2275.37ng2h/ml，Tmax=5.

11、40h，Cmax=74.72ng/ml，MRT=33.67h。
　　上述體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)結(jié)果表明，與市售片相比，滲透泵片的達(dá)峰時間Tmax有所延長，Cmax峰濃度降低，體內(nèi)平均滯留時間MRT也有所延長。
　　結(jié)論：阿立哌唑單層高分子滲透泵片控釋制劑釋藥特征明顯，與零級釋放動力學(xué)模型相吻合，重現(xiàn)性較好。在高溫、光照、高濕、加速試驗中的穩(wěn)定性良好。并建立了測定制劑含量以及釋放度的方法，提供了可靠的考察其質(zhì)量的方法。體內(nèi)藥動學(xué)試驗表