西羅莫司納米粒緩釋微丸的研制.pdf

1、西羅莫司（Sirolimus，SRL），又稱雷帕霉素(rapamycin)，是由吸水鏈霉菌產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)化合物，具有免疫抑制作用，屬于第三代免疫抑制劑，臨床廣泛應(yīng)用到器官移植治療中。為克服其因溶解困難而造成吸收差或吸收不規(guī)則，目前西羅莫司上市產(chǎn)品為含有乙醇和卵磷脂的口服液以及納米片劑兩種劑型，吸收速度較快，達(dá)峰時(shí)間0.7～3 h;由于西羅莫司治療窗窄，普通制劑給藥后易使血藥濃度過(guò)高，引發(fā)免疫抑制過(guò)度毒副反應(yīng)，也可導(dǎo)致高血脂癥、貧血、白

2、細(xì)胞減少等不良反應(yīng)發(fā)生率提升。因此，將SRL制成緩釋制劑既能降低其達(dá)峰濃度，使血藥濃度平穩(wěn)，達(dá)到治療目的，又能減少不良反應(yīng)的發(fā)生率。
　　本課題采用流化床技術(shù)制備膜控型SRL納米粒緩釋微丸。膜控型緩釋微丸影響藥物釋放的因素有諸多，例如藥物的溶解速度、膜上的孔徑、包衣膜厚度、滲透壓等，由于只有溶解的分子能夠擴(kuò)散，藥物的溶解度或溶解速度在緩釋微丸的釋放中起著至關(guān)重要的作用。
　　SRL極難溶于水，屬于生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)(BCS)

3、Ⅱ類(lèi)藥物，溶出速率受影響大，溶出不規(guī)則，生物利用度低，因此提高其在水中的溶出速率是制備SRL口服緩釋制劑所面臨的首要問(wèn)題。2002年，Elan公司開(kāi)發(fā)生產(chǎn)了西羅莫司納米晶體片劑，通過(guò)介質(zhì)研磨法制備納米晶體，與口服溶液相比，生物利用度明顯提高，表明納米技術(shù)在難溶性藥物制劑開(kāi)發(fā)中具有廣闊應(yīng)用前景。
　　本文采用沉淀法制備SRL納米混懸液，提高藥物溶解速度。納米混懸液是一種膠體系統(tǒng)，以表面活性劑為穩(wěn)定劑將藥物以納米粒徑分散在水相中，藥物

4、無(wú)需載體材料，不受包封率的影響，能夠有效提高藥物的溶出速度。選擇無(wú)水乙醇溶液作為藥物SRL的溶劑，以20 mg/ml SRL乙醇溶液作為有機(jī)相、0.1％泊洛沙姆188(F68)溶液作為水相，制備2 mg/ml SRL納米混懸液。SRL納米混懸液外觀呈乳白色，有藍(lán)色乳光，平均粒徑約180～200 nm，多分散指數(shù)值PDI為0.1，Zeta電位為-15mv。室溫放置24 h后外觀、粒徑無(wú)明顯變化，能夠保證后續(xù)制備SRL載藥丸芯生產(chǎn)順利進(jìn)行。

5、
　　通過(guò)掃描電子顯微鏡(SEM)、透射電子顯微鏡(TEM)觀察SRL納米混懸液外觀形態(tài)，結(jié)果表明外觀呈圓球形，表面被F68包裹，粒徑為150nm左右。通過(guò)差示掃描量熱法(DSC)、X射線衍射法（XRD）考察SRL晶型的變化，DSC、XRD結(jié)果表明，SRL原料藥為多晶型，制備成SRL納米混懸液后，晶型轉(zhuǎn)變成無(wú)定型結(jié)構(gòu)。以Madin-Darby canine kidney(MDCK)細(xì)胞作為胃腸道單層細(xì)胞模型，比較SRL納米混懸液與

6、SRL高速剪切分散液細(xì)胞攝取情況，結(jié)果表明SRL細(xì)胞攝取速度快，且SRL納米混懸液的攝取速度明顯快于SRL高速剪切分散液。
　　本文通過(guò)篩選混懸液中填充劑甘露醇及粘合劑PVP的用量，以甘露醇∶PVP∶SRL(10∶4∶1，w∶w)的比例將輔料加入SRL納米混懸液中，采用流化床底噴包衣技術(shù)，將上述SRL納米混懸液層積于微晶纖維素空白丸芯上，制備SRL載藥丸芯。以HPMC為隔離層包衣膜材、Eudragit(@)RL30D∶Eudrag

7、it(@)RS30D(4∶6)為緩釋層包衣膜材，采用流化床包衣技術(shù)，將其包裹在SRL載藥微丸表面制備SRL納米粒緩釋微丸。當(dāng)HPMC隔離層增重5％，緩釋層Eudragit(@)RL30D∶ RS30D(4∶6)增重20％時(shí)，掃描電鏡觀察SRL緩控釋微丸結(jié)果顯示，微丸表面光滑，SRL含藥層、隔離層、緩釋層包裹在空白丸芯表面，質(zhì)地緊密;體外釋放結(jié)果表明在0.3％ SDS釋放介質(zhì)中2 h藥物累積釋放31.23％，6h藥物累積釋放67.53％，