法莫替丁胃漂浮緩釋微丸的研究.pdf

1、胃內(nèi)漂浮型控釋制劑是一類能延長藥物在胃內(nèi)滯留時間，增加藥物在胃或十二指腸的吸收程度，降低毒副作用，穩(wěn)定血藥濃度，減少服藥次數(shù)，提高臨床療效的新型制劑。通?？梢灾苽涑晌钙≈苿┑乃幬镄枰哂幸韵绿攸c：①在胃和小腸上部的特定部位有最佳吸收；②在酸性條件下穩(wěn)定，且易于在酸性下溶解吸收的藥物；③胃酸分泌抑制劑；④胃部治療藥物；⑤在小腸的pH環(huán)境下溶解度低或不溶解的藥物。本實驗中選擇的模型藥物法莫替丁，作為一種胃酸分泌抑制劑，在堿性條件下不溶，在

2、酸性條件下具有很大的溶解度，且只在胃及小腸上段吸收，因此將其制成胃漂浮制劑是很有意義的。而由于法莫替丁在胃酸中有很大的溶解度，因此同時實現(xiàn)制備微丸在酸中的緩釋和漂浮就具有很大難度。本論文中首先采用擠出滾圓法制備了含有大量硬脂酸的輕質(zhì)載藥丸心，使小丸入水即漂，接著采用流化床包衣法在丸心外包上產(chǎn)氣層和阻滯層，實現(xiàn)微丸的持漂和緩釋，最終制得的漂浮微丸實現(xiàn)入水即漂，持漂達8小時以上，并能緩慢釋放藥物8小時。 根據(jù)本研究的劑型設(shè)計目標，有

3、兩點要求必須滿足：①使制備微丸在胃液中迅速起漂并能持續(xù)漂??；②使藥物從微丸中緩慢釋放。實驗設(shè)計中，首先采用擠出滾圓法制備載藥丸芯，采用大量蠟質(zhì)材料(硬脂酸)，以減少載藥丸芯的質(zhì)量，使得載藥丸心密度小于1g/cm3，實現(xiàn)入水即漂，在試驗過程中以粉體學性質(zhì)和漂浮性為指標對處方和工藝進行了篩選；采用流化床包衣法在載藥丸芯表面依次包上產(chǎn)氣層(含有NaHCO3的HPMC層)和阻滯層(EudragitNE30D)，使得微丸在酸中存在一段時間后，Na

4、HCO3與酸反應(yīng)生成CO2，而產(chǎn)生的CO2由于外層阻滯層的阻滯而無法外泄，因此實現(xiàn)微丸的持漂，同時最外層的阻滯層還具有使藥物緩慢釋放的作用。在研究過程中，藥物的體外分析方法采用紫外分光光度法，通過分別考察各處方微丸的漂浮性和體外釋放性質(zhì)優(yōu)化處方。優(yōu)化后漂浮緩釋微丸的釋藥機理符合零級釋放的機制。微丸的穩(wěn)定性的影響因素試驗結(jié)果表明，微丸對光照穩(wěn)定，對高溫、高濕不穩(wěn)定；加速試驗結(jié)果表明微丸經(jīng)過包裝后穩(wěn)定性良好。 法莫替丁的體內(nèi)藥物分析

5、方法采用HPLC法，以家兔為模型動物進行了自制法莫替丁胃漂浮緩釋微丸的體內(nèi)藥動學研究，并與法莫替丁普通緩釋微丸(不漂浮)和法莫替丁國產(chǎn)片進行比較，考察了漂浮緩釋微丸的藥動學特征。結(jié)果表明，法莫替丁胃漂浮緩釋微丸、緩釋微丸(不漂浮)和國產(chǎn)片的T1/2分別為2.529±0.948、2.553±1.584和1.468±0.738h；Tmax依次為5.000±0、2.583±0.492和1.917±0.585h；Cmax依次為0.297±0.0