格列吡嗪緩釋微丸膠囊的研制.pdf

1、目的:研制格列吡嗪(Glipizide)緩釋微丸膠囊,減少服藥次數(shù),延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間,維持有效血藥濃度時(shí)間長(zhǎng),血藥濃度平穩(wěn),減少低血糖不良反應(yīng)發(fā)生率,提高用藥安全性。
　　 方法:以微晶纖維素(MCC)、乙基纖維素(EC)、硬脂酸為骨架,采用擠出滾圓法制備格列吡嗪緩釋微丸,填充膠囊。對(duì)影響微丸成型和釋放的主要因素進(jìn)行考察,包括處方因素(MCC用量,EC用量,硬脂酸用量,黏合劑的選擇和用量)和工藝因素(擠出轉(zhuǎn)速、滾圓轉(zhuǎn)速、

2、滾圓時(shí)間)。在此基礎(chǔ)上采用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)篩選處方與工藝,選擇MCC用量、EC的用量、硬脂酸的用量、滾圓時(shí)間作為4種影響因素,分別選取3個(gè)不同水平,按L9(34)正交表確定處方組成與工藝,綜合評(píng)價(jià)微丸成球性和釋放度,通過極差分析,確定優(yōu)化處方與工藝。
　　 格列吡嗪緩釋微丸的釋放度測(cè)定方法,參照中國(guó)藥典2005年版二部收載的格列吡嗪片溶出度檢查方法,以pH8.6磷酸鹽緩沖液為溶劑,分別于不同時(shí)間點(diǎn)取樣,續(xù)濾液照分光光度法在275nm

3、波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度。微丸成球性采用綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)P=f(18-24目微丸收率)-2Φ(平面臨界角)。以優(yōu)化處方和工藝制備三批格列吡嗪緩釋微丸膠囊,進(jìn)行釋放度實(shí)驗(yàn),考察釋藥特性重現(xiàn)形。并將釋放度數(shù)據(jù)分別用Higuchi模型、零級(jí)和一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程進(jìn)行擬合。以格列吡嗪片為對(duì)照,考察格列吡嗪緩釋微丸膠囊的緩釋效果?？疾旄邷?、高濕和強(qiáng)光照射等因素對(duì)格列吡嗪緩釋微丸膠囊穩(wěn)定性的影響。在溫度40℃±2℃,相對(duì)濕度75％±5％條件下放置,在第1個(gè)月、2個(gè)月

4、、3個(gè)月、6個(gè)月末取樣,測(cè)定其性狀、含量及釋放度,考察其加速條件下穩(wěn)定性。以家兔為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,口服給予格列吡嗪緩釋微丸膠囊,以格列吡嗪片作對(duì)照,劑量均為80mg。用高效液相色譜法測(cè)定其給藥后不同時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度,做血藥濃度-時(shí)間圖,用3P97藥代動(dòng)力學(xué)程序進(jìn)行處理,根據(jù)AIC法綜合判斷藥代動(dòng)力學(xué)特征,計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。配對(duì)t檢驗(yàn)比較兩種制劑的AUC、T1/2(Ke)、Cmax、Tmax及MRT,綜合評(píng)價(jià)格列吡嗪緩釋微丸膠囊的緩釋效果。按

5、Wagner-Nelson公式計(jì)算格列吡嗪緩釋微丸膠囊體內(nèi)不同時(shí)間的吸收分?jǐn)?shù),以1-12h的體內(nèi)吸收分?jǐn)?shù)對(duì)相應(yīng)時(shí)間的體外平均累積釋放百分率作線性回歸,求回歸方程和相關(guān)系數(shù),考察體內(nèi)外相關(guān)性。
　　 結(jié)果:對(duì)正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行極差分析,確定制備格列吡嗪緩釋微丸的最優(yōu)處方為:格列吡嗪15g,MCC25g,EC3g,硬脂酸6g。以水為黏合劑,用量35％,采用擠出滾圓法制備微丸,擠出轉(zhuǎn)速30r/min,50r/min高速剪切1min,30

6、r/min滾圓5min。所制微丸圓整度好,平面臨界角12.1°,
　　 收率94.8％。以優(yōu)化處方和工藝制備三批格列吡嗪緩釋微丸膠囊的體外釋放度數(shù)據(jù)無(wú)顯著性差異(p＞0.05),釋藥特性重現(xiàn)性好。
　　 格列吡嗪緩釋微丸體外緩釋效果良好,在pH8.6磷酸鹽緩沖液中持續(xù)緩慢釋放12h以上,累積釋放百分率F＞75％;釋放度數(shù)據(jù)分別用Higuchi模型、零級(jí)和一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程進(jìn)行擬合,所得回歸方程分別為:Ft=6.892t+12

7、.03 r=0.9725Ft=30.17t1/2-12.15 r=0.9936Log(F∞-Ft)=-0.1134t+2.165 r=0.9717說(shuō)明格列吡嗪緩釋微丸膠囊的釋藥行為很好的符合Higuchi方程,具有明顯的緩釋特征。
　　 格列吡嗪緩釋微丸膠囊在相對(duì)濕度92.5％條件下放置10天,吸濕增重為3.16％。在高溫、高濕度、強(qiáng)光照射條件下,性狀、含量及釋放度均無(wú)顯著性差異,說(shuō)明格列吡嗪緩釋微丸膠囊對(duì)熱、濕、光均變化穩(wěn)定。

8、格列吡嗪緩釋微丸膠囊在加速條件下放置6個(gè)月,性狀、含量及釋放度均無(wú)明顯改變,說(shuō)明采取常規(guī)包裝,有效期可定為2年。
　　 家兔體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究表明,格列吡嗪緩釋微丸膠囊具有明顯的緩釋特征。格列吡嗪緩釋微丸膠囊與對(duì)照片的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分別為:緩釋微丸對(duì)照片Tmax(h)11.87±1.09,6.048±1.056Cmax(μg·ml-1)27.22±4.84,44.71±6.92T1/2(Ke)(h)7.523±1.042,5.9

9、9±1.03AUC(μg·ml-1·h)569.85±105.3,616.3±117.6MRT(h)19.06±2.64,13.09±2.23配對(duì)t檢驗(yàn)表明:藥時(shí)曲線下面積AUC沒有顯著性差異(P＞0.05);消除半衰期T1/2(Ke)、峰濃度Cmax、達(dá)峰時(shí)間Tmax及體內(nèi)平均滯留時(shí)間MRT均有顯著性差異(P＜0.05),說(shuō)明格列吡嗪緩釋微丸膠囊與格列吡嗪片生物等效,具有明顯的緩釋特征。
　　 格列吡嗪緩釋微丸膠囊體內(nèi)吸收百分

10、數(shù)Fin vivo對(duì)體外累積釋放百分率Fin vitro的線性回歸方程為:Fin vivo=0.4381 Fin vitro-7.975(r=0.9944),表明格列吡嗪緩釋微丸膠囊的體內(nèi)吸收與體外釋放率具有相關(guān)性(P＜0.01)。
　　 結(jié)論:格列吡嗪緩釋微丸膠囊具有良好的體外緩釋效果,釋藥行為符合Higuchi方程,釋藥特性重現(xiàn)性好;在體內(nèi)同樣具有明顯的緩釋特征,初步證明其能夠延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間,維持血藥濃度平穩(wěn),有望