抗血小板藥物氯吡格雷引發(fā)出血的機制研究.pdf

1、本文主要從以下三部分展開論述：
　　第一部分 急性ST段抬高型心肌梗死患者支架置入術后基因風險評分對出血事件的預測價值研究
　　目的:本研究首先擬探討各基因多態(tài)性位點與ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后出血風險的相關性。在確定與出血相關的SNP位點后，擬建立基因風險評分(GRS)，探討GRS對出血風險的預測價值。
　　方法:2011年1月到2012年9月，連續(xù)入選中國醫(yī)學科學院阜外

2、醫(yī)院診斷為STEMI，并行PCI的患者510例。所有患者于PCI術后第二天留取血標本，進行基因檢測。ABCB1與P2RY12基因多態(tài)性位點的數(shù)據(jù)獲自HapMap中國漢族人群數(shù)據(jù)庫，進行tag SNP挑選;CYP2C19與PON1基因多態(tài)性位點的選擇依據(jù)既往文獻中報道其可能與氯吡格雷代謝或出血事件存在相關性。使用多重高溫連接酶檢測反應技術(imLDR)進行ABCB1、CYP2C19、PON1、P2RY12基因多態(tài)性位點的分型。所有入選患者

3、均正規(guī)服用雙聯(lián)抗血小板藥物(阿司匹林+氯吡格雷，DAPT)12個月，并進行為期一年的臨床隨訪。主要療效終點是主要心血管不良事件(MACE)，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死(MI)、非計劃性靶血管血運重建（TVR）和支架內(nèi)血栓(ST)。主要安全終點是大出血事件發(fā)生率。大出血事件判斷依據(jù)為出血學術研究聯(lián)合會(BARC)發(fā)布的心血管臨床試驗標準化出血定義，包括3型和5型。
　　結果:本研究共入選STEMI患者503例。平均年齡59±1

4、2歲，其中女性占20.9％。所有患者均置入藥物洗脫支架(DES)且服用DAPT1年。在PCI術后1年隨訪期間，共發(fā)生35例(7.0％)缺血事件，46例(9.1％)大出血事件。采用多因素logistic回歸模型校正出血事件常見臨床危險因素之后，攜帶下列SNP位點仍是STEMI患者PCI術后出血的獨立預測因子:ABCB1基因rs1045642(OR=2.486，95％CI=1.077-5.735, p=0.033),rs7779562(OR

5、=0.433,95％CI=0.219-0.8S7, p=0.016);P2RY12基因rs6809699(OR=2.445，95％CI=1.156-5.168，p=0.019); PON1基因rs854560(OR=0.471，95％CI=0.241-0.921，p=0.028)。假設每個等位基因對出血的貢獻相同，建立基因風險評分(GRS)=高危等位基因個數(shù)之和，取值范圍0～8。即對于每個SNP位點來說，低危等位基因純合子為0分，雜合子

6、為1分，高危等位基因純合子為2分。使用多因素logistic回歸模型調整潛在的混雜因素（年齡、性別、BMI、腎功能、高血壓、高脂血癥、糖尿病、使用質子泵抑制劑和替羅非班的情況）之后，GRS仍是STEMI患者PCI術后發(fā)生出血事件的獨立預測因子(OR=1.412，95％CI=1.110-1.797，p=0.005)。GRS聯(lián)合傳統(tǒng)臨床出血高危因素可以顯著提高對出血風險的預測能力，C-統(tǒng)計量（即預測模型的ROC曲線下面積0.79 vs.0.

7、83，p=0.03）與凈重新分類指數(shù)(NRI:22％,95％CI:6.24％-37.73％,p=0.01)均得到顯著提升。
　　結論:1.攜帶ABCB1基因rs1045642，rs7779562;P2RY12基因rs6809699;PON1基因rs854560是STEMI患者PCI術后出血的獨立預測因子。2.GRS可以在一定程度上預測STEMI患者PCI術后BARC≥3型出血事件。3.GRS聯(lián)合傳統(tǒng)臨床高危出血因素可以提高對出血風

8、險的預測能力。
　　第二部分 血栓彈力圖與急性ST段抬高型心肌梗死患者支架置入術后出血事件的關聯(lián)性研究
　　目的:本研究擬探討TEG各參數(shù)與STEMI患者PCI術后出血風險的相關性，以期明確TEG參數(shù)對出血風險的預測價值。
　　方法:2011年1月到2012年7月，連續(xù)入選中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院診斷為STEMI，并行PCI的患者449例。所有患者于PCI術后第二天留取血標本，進行TEG檢測。所有入選患者均正規(guī)服用雙聯(lián)抗

9、血小板藥物（阿司匹林+氯吡格雷）12個月，并進行為期一年的臨床隨訪。主要療效終點是主要心血管不良事件(MACE)，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死(MI)、非計劃性靶血管血運重建(TVR)和支架內(nèi)血栓(ST)。主要安全終點是大出血事件發(fā)生率。大出血事件判斷依據(jù)為出血學術研究聯(lián)合會(BARC)發(fā)布的心血管臨床試驗標準化出血定義，包括3型和5型。
　　結果:本研究共入選STEMI患者449例。平均年齡59±12歲，其中女性占19.8％

10、。所有患者均置入藥物洗脫支架(DES)且PCI術后服用DAPT1年。在1年隨訪期間，共發(fā)生26例(5.8％)缺血事件，其中11例(2.4％)死亡，3例(0.7％)非致死性MI，7例(1.6％)非計劃性TVR，5例(1.1％)ST。發(fā)生大出血事件40例(8.9％)，其中8例(1.8％) BARC3b型出血，32例(7.1％)BARC3a型出血。
　　第三部分 急性ST段抬高型心肌梗死患者支架置入術后生長分化因子-15與出血事件的關聯(lián)

11、性研究
　　生長分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）是轉化生長因子β細胞因子超家族的一個成員。近年來國內(nèi)外研究表明，GDF-15對心血管缺血事件具有獨立預測價值。然而，對于GDF-15能否預測ST段抬高型心肌梗死(ST-elevationmyocardial infarction，STEMI)患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous transluminalco

12、ronary intervention, PCI)術后出血風險，目前尚未明確。
　　目的:本研究擬探討血漿GDF-15水平與STEMI患者PCI術后出血風險的相關性，以期明確GDF-15對出血風險的預測價值，探尋新型出血預測生物標志物。
　　方法:2012年7月到2013年6月，連續(xù)入選中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院診斷為STEMI，并行PCI的患者322例。所有患者于PCI術后第二天留取血標本，提取血漿。使用酶聯(lián)免疫吸附法(enz

13、yme linked immunosorbent assay, ELISA)檢測研究對象血漿中的GDF-15水平。所有入選患者均正規(guī)服用雙聯(lián)抗血小板藥物（阿司匹林+氯吡格雷）12個月，并進行為期一年的臨床隨訪。主要療效終點是主要心血管不良事件(majoradverse cardiovascular events，MACE)，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死（myocardial infarction，MI）、非計劃性靶血管血運重建(ta

14、rget vessel revascularization，TVR)和支架內(nèi)血栓(stent thrombosis，ST)。主要安全終點是大出血事件發(fā)生率。大出血事件判斷依據(jù)為出血學術研究聯(lián)合會(bleeding academic research consortium，BARC)發(fā)布的心血管臨床試驗標準化出血定義，包括3型和5型。
　　結果:本研究共入選STEMI患者322例。平均年齡59±11歲，女性比例占19.9％。所有患者

15、均置入藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES)并服用DAPT1年。在PCI術后1年隨訪期間，共發(fā)生12例(3.7％)缺血事件，其中1例(0.3％)死亡，5例(1.6％)非致死性MI，3例(0.9％)非計劃性TVR，3例(0.9％)ST。發(fā)生大出血事件28例(8.7％)，其中4例(1.2％) BARC3b型出血，24例(7.5％)BARC3a型出血。GDF-15水平在無事件組、缺血組和出血組呈現(xiàn)依次增高趨勢[1173(

16、232-5716)pg/mL vs.1241(594-3668) pg/mL vs.2094(253-5495)pg/mL，p=0.013]。ROC曲線分析結果顯示，GDF-15可以在一定程度上預測STEMI患者PCI術后出血事件的發(fā)生(AUC=0.682，95％CI:0.570-0.795，p=0.001，臨界值＞1896.0pg/mL);GDF-15預測缺血事件的效能較低(AUC=0.585，95％CI:0.431-0.739，p=

17、0.34)。使用多因素logistic回歸模型校正出血事件常見臨床危險因素之后，GDF-15＞1896pg/mL仍是STEMI患者PCI術后出血的獨立預測因子(OR=4.805，95％CI=1.905-12.123，p=0.001)。
　　結論:1.對于STEMI患者經(jīng)歷PCI術后，血漿GDF-15水平在無事件組、缺血組和出血組呈現(xiàn)依次增高趨勢;出血組升高最為顯著。2.校正傳統(tǒng)臨床危險因素之后，GDF-15＞1896.0pg/mL