鋅指轉(zhuǎn)錄因子ZEB1促進(jìn)子宮內(nèi)膜EMT在胚胎著床的功能及機(jī)制.pdf

1、博士學(xué)位論文鋅指轉(zhuǎn)錄因子Z E B l 促進(jìn)子宮內(nèi)膜E M T 在胚胎著床的功能及機(jī)制研究背景博士研究生：冉靜指導(dǎo)教師：全松教授摘要建立人妊娠的第一個(gè)關(guān)鍵步驟是人胚胎植入到‘了宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞，這一過程稱為胚胎著床。人胚胎著床是一個(gè)復(fù)雜的、繁瑣的過程，在此期間，胚胎首先定位，再粘附到子宮內(nèi)膜層上，接著是胚胎穿透子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞層( E E C ) 層入侵到子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞( E S C ) 層。在這一過程中，胚胎從桑葚胚發(fā)育成囊胚，子宮內(nèi)

2、膜上皮細(xì)胞分化成對(duì)胚胎具有可接受性的容受性子宮內(nèi)膜，同時(shí)，囊胚的發(fā)育與子宮內(nèi)膜的分化具有同步性【·】，胚胎著床才能獲得成功。哺乳動(dòng)物胚胎著床過程，子宮內(nèi)膜均對(duì)胚胎具有容受性，容受性期間，無粘附能力的子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化成有粘附能力的子宮內(nèi)膜，可以使胚胎粘附到子宮內(nèi)膜上皮層，并穿透子宮內(nèi)膜上皮層到間質(zhì)層。容受性的子宮內(nèi)膜具有以下幾個(gè)特點(diǎn)：1 ) 予宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞屏障的破壞，子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞頂體膜的結(jié)構(gòu)和功能的轉(zhuǎn)變；2 ) 子宮內(nèi)

3、膜上皮細(xì)胞分泌階段特異性的蛋白質(zhì)和糖蛋白；3 )在子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞分泌物的調(diào)節(jié)下，子宮內(nèi)膜問質(zhì)細(xì)胞發(fā)生蛻膜化改變；4 )子宮內(nèi)膜細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)的降解和重塑【2 】。研究表明，子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的分化均受月經(jīng)周期類固醇激素水平的調(diào)節(jié)，這確保了子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的容受性在排卵后的第7 ．1 l 天，這一時(shí)期稱為胚胎著床的“窗口期”[ 3 - 5 ] 。博士學(xué)位論文用，并與m i c r o R N A ．2 0 0 相互抑制，成一條負(fù)

4、反饋途徑，在腫瘤細(xì)胞中調(diào)控N o t c h 信號(hào)途徑[ 2 0 】。Z E B l 在人子宮肌層和子宮問質(zhì)的表達(dá)，在月經(jīng)周期中的分泌期( 體內(nèi)雌孕激素水平高) 顯著高于增生期( 體內(nèi)雌孕激素水平較低) [ 8 1 。在胎牛的母胚界面檢測(cè)到Z E B l 的高表達(dá)，在小鼠的胚胎著床過程中存在著E M T 過程【2 1 】，同時(shí)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也初步證實(shí)了在胚胎著床過程，胚胎粘附到子宮內(nèi)膜細(xì)胞時(shí)發(fā)生了上皮問質(zhì)化過程，同時(shí)伴隨了粘附因子E ．鈣

5、粘蛋白的降低，以及上皮細(xì)胞標(biāo)志物波形蛋白的上升和間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物角蛋白的降低，并且胚胎著床中的間質(zhì)化過程受到雌孕激素水平的調(diào)控【z 2 1 。Z E B l 和E ．鈣粘蛋白的E 。B O X 元件結(jié)合，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生了上皮間質(zhì)化過程而引起腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移。目前在生殖和胚胎發(fā)育過程的研究中，上皮間質(zhì)化過程逐漸受到重視，但國內(nèi)外的研究均較少，對(duì)其機(jī)制尚不明確。胚胎植入過程與腫瘤侵襲過程很大程度上具有相似性，而且兩者都存在上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化

6、，而轉(zhuǎn)錄因子Z E B l 在E M T 中起著重要作用。研究表明Z E B l 在人子宮肌層和子宮間質(zhì)均有表達(dá)，且在分泌期的表達(dá)顯著高于增生期，這一時(shí)期是胚胎植入的窗口期，因此我們推測(cè)Z E B l 可能參與了胚胎植入過程的上皮問質(zhì)化過程，對(duì)胚胎植入過程起著重要的作用。在去勢(shì)后的6 E F l ／Z E B lL a c Z 雜合子小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，Z E B l 在E R 受體定位的子宮肌層和間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)且受雌孕激素的調(diào)節(jié)[ 8 】。

7、根據(jù)以上胚胎植入過程的相關(guān)因子如E ．鈣粘蛋白、雌孕激素和Z E B l 的密切關(guān)系，我們推斷Z E B l 參與了胚胎植入過程，其機(jī)制可能是通過下調(diào)E ．鈣粘蛋白促進(jìn)了著床期子宮內(nèi)膜細(xì)胞的E M T 過程，并且該過程可能受雌孕激素的調(diào)控。目前大量的研究證實(shí)了Z E B l 在腫瘤發(fā)生以及侵襲轉(zhuǎn)移中的作用。而Z E B l在胚胎發(fā)育過程中作為中胚層和神經(jīng)嵴細(xì)胞遷移能力標(biāo)志[ 2 , 1 6 】以及在E M T 中的關(guān)鍵作用已被證實(shí)。腫瘤