2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、目的:心肌肥大是長期壓力超負荷導(dǎo)致的心肌結(jié)構(gòu)代償性改變,如不及時干預(yù)治療,過度心肌肥大將引起心功能失代償,并最終導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生。以往大量研究表明組蛋白去乙酰化酶2(Histone deacetylase2, HDAC2)的激活可以促進心肌肥大的發(fā)生發(fā)展,而抑制其活性可以改善心肌肥大。1-磷酸鞘氨醇(Sphingosine-1-phosphate, S1P)是近年來發(fā)現(xiàn)的一種內(nèi)源性HDAC2小分子抑制劑,它可以抑制HDAC2的活性進而

2、調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄表達,還可以通過激活各型S1P受體(S1P receptors, S1PRs)來發(fā)揮一系列生物學(xué)效應(yīng)。本研究通過主動脈縮窄(Transverse aortic constriction, TAC)誘導(dǎo)的心肌肥大小鼠模型及苯腎上腺素(Phenylephrine, PE)誘導(dǎo)的心肌細胞肥大模型來探討S1P對心肌肥大反應(yīng)的作用及其可能機制。
  方法:8周齡雄性C57BL/6小鼠隨機分為假手術(shù)(Sham)組、TAC組、TA

3、C加S1P干預(yù)(TAC+S1P)組,經(jīng)相應(yīng)處理后分別檢測小鼠心臟功能、血流動力學(xué)變化和心臟體重比,然后通過HE染色及麥胚凝集素(WGA)染色檢測心肌細胞肥大情況,Western免疫印跡法檢測心肌肥大標志分子(ANP, BNP,β-MHC)的蛋白表達程度;心肌細胞系H9c2細胞隨機分為Con組、S1P組、PE組和PE+S1P組,經(jīng)相應(yīng)處理后用Actin-Trakcer Green免疫熒光染色和Western免疫印跡法分別從細胞形態(tài)和分子水

4、平(ANP,BNP,β-MHC)來檢測S1P對PE誘導(dǎo)的心肌細胞肥大的作用;采用Western免疫印跡法和HDAC2活性檢測試劑盒來檢測體內(nèi)外實驗中HDAC2的表達與活性,同時Western檢測乙?;M蛋白H3以及HDAC2下游抗肥大因子Krüppel樣因子4(Krüppel-like factor,KLF4)的表達變化;此外,我們還檢測了心肌肥大小鼠心臟中各型S1P受體的表達情況并應(yīng)用各型S1P受體的siRNA來篩選S1P抗肥大作用的

5、受體,并進一步用上述方法檢測應(yīng)用該受體siRNA后HDAC2活性及KLF4蛋白水平的變化。
  結(jié)果:與Sham組相比,TAC組小鼠心功能明顯降低,心臟明顯增大,心肌肥大標志分子的蛋白表達水平也明顯增高,而給予S1P干預(yù)后,上述指標變化得到顯著改善。體外實驗中,與Con組相比,PE組的心肌細胞表面積明顯增大,心肌肥大標志分子蛋白表達水平也顯著增高,給予S1P干預(yù)后,明顯改善了由PE誘導(dǎo)的上述變化;另外我們發(fā)現(xiàn),無論在體內(nèi)還是體外實

6、驗中,S1P對 HDAC2的表達沒有影響,但卻明顯抑制其活性,與肥大組相比,S1P干預(yù)組的乙?;M蛋白H3的水平升高,同時抗肥大分子KLF4的表達也顯著上調(diào)。我們還觀察到,在TAC誘導(dǎo)的心肌肥大小鼠心臟中,S1PR1和S1PR3表達水平較Sham組明顯升高,而S1PR2明顯降低,并發(fā)現(xiàn)S1P還可能經(jīng)S1PR2抗心肌肥大,但其抑制HDAC2活性抵抗心肌肥大的作用并不依賴于S1PR2。
  結(jié)論:S1P可以通過抑制HDAC2活性進而上

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