中國(guó)南方漢族人群中芳香族抗癲癇藥物導(dǎo)致輕度皮膚不良反應(yīng)與HLA基因的相關(guān)性分析.pdf

1、目的:
　　皮膚型藥物不良反應(yīng)（cutaneous adverse drug reactions，cADRs）是芳香族抗癲癇藥物（antiepileptic drugs，AEDs）最常見的不良反應(yīng)之一，包括：Stevens-Johnson綜合癥（Stevens-Johnson syndrome，SJS）、中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）、超敏綜合癥（hypersensitivit

2、ysyndrome， HSS）及輕度斑丘疹（maculopapular exanthema，MPE）。多項(xiàng)研究表明HLA-B*1502、HLA-A*31:01基因與卡馬西平導(dǎo)致的輕度皮疹（Carbamazepine induced maculopapular eruption，CBZ-SJS/TEN）強(qiáng)相關(guān)。目前關(guān)于抗癲癇藥物導(dǎo)致的輕度皮疹（antiepileptic drugs induced maculopapular erupti

3、on，AEDs-MPE）的研究尚少，有研究表明HLA-A*31:01及HLA-B*15:02與AEDs-MPE相關(guān)，但隨后研究均未能進(jìn)一步證實(shí)。本研究探討在中國(guó)南方漢族人群中芳香族AEDs導(dǎo)致MPE與HLA基因的相關(guān)性。
　　方法:
　　采用病例對(duì)照的研究方法，從2007年到2016年聯(lián)合多個(gè)研究中心收集服用芳香族AEDs后出現(xiàn)MPE的患者和服用該類藥物后未出現(xiàn)MPE患者的臨床資料及外周血。分為病例組、耐受對(duì)照組、正常人群對(duì)

4、照組。入組人群均為中國(guó)南方漢族人。病例組中，CBZ導(dǎo)致MPE134例（CBZ-MPE）、LTG導(dǎo)致MPE59例（lamotrigine induced maculopapular eruption，LTG-MPE）；在耐受對(duì)照組中，CBZ、LTG（lamotrigine）耐受患者分別為180例、102例；另外采集5270例健康志愿者外周血作為正常對(duì)照組。采用高通量測(cè)序法檢測(cè)HLA-A/B/C/DRB1基因型。采用χ2檢驗(yàn)、fisher檢

5、驗(yàn)，Meta分析分析HLA基因與芳香族AEDs導(dǎo)致MPE的相關(guān)性。
　　結(jié)果:
　　1.CBZ-MPE組：HLA-A*31:01基因的陽性率在病例組高于正常對(duì)照組，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(10/131vs.173/5270,OR=2.44,95％ CI=1.26–4.72,P=0.013)，但在病例組和耐受對(duì)照組之間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(10/131vs.6/178，P=0.095)。HLA-B*15:02基因陽性率在病例組和耐受對(duì)照

6、組、病例組和正常對(duì)照組之間比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(19/132vs.28/179，P=0.761；19/132vs.704/5270，P=0.731)。未發(fā)現(xiàn)其它HLA相關(guān)危險(xiǎn)因素。
　　HLA-B*40:01基因陽性率在病例組中均低于耐受對(duì)照組和正常對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(24/132vs.62/179,OR=0.42,95% CI=0.25–0.72,P=0.001；24/132 vs.1454/5270,OR=0.58,95% C

7、I=0.37–0.91,P=0.017)。HLA-C*12:03基因陽性率在病例組低于耐受對(duì)照組，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(2/131vs.18/177，OR=0.14，95% CI=0.03–0.60，P=0.002)；但病例組和正常對(duì)照組之間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(2/131vs.222/5270，P=0.128)。
　　2. LTG-MPE中未發(fā)現(xiàn)與HLA相關(guān)的等位基因。
　　3.將 CBZ和 LTG導(dǎo)致的 MPE數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析發(fā)

8、現(xiàn) HLA-A*24:02， HLA-B*15:01，HLA-B*38:02陽性率在病例組中高于耐受對(duì)照組，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(45/186vs.44/280，OR=1.71,95% CI=1.08–2.73,P=0.023；13/190 vs.8/281,OR=2.51,95% CI=1.02–6.17，P=0.039；21/190vs.14/281，OR=2.37,95% CI=1.17–4.79，P=0.014)。上述等位基因在病例

9、組與正常對(duì)照組之間比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(45/186vs.1424/5270，P=0.393；13/190vs.271/5270， P=0.30；21/190vs.486/5270，P=0.393)
　　4將 CBZ和 LTG導(dǎo)致的 MPE數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析發(fā)現(xiàn) HLA-A*02:06， HLA-B*40:01，HLA-C*12:03，HLA-DRB1*15:02陽性率在病例組中低于耐受對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(10/186vs.34/

10、280，OR=0.41，95% CI=0.20–0.85, P=0.014；35/190vs.83/281，OR=0.54，95% CI=0.34–0.84，P=0.006；5/188 vs.24/279，OR=0.29，95% CI=0.11–0.77，P=0.009；9/189vs.28/277，OR=0.45,95% CI=0.21–0.97,P=0.036)。HLA-B*40:01陽性率在病例組與正常對(duì)照組間比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(

11、OR=0.59，95% CI=0.41–0.86，P=0.005)。上述其他等位基因在病例組與正常對(duì)照組之間比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(10/186vs.314/5270，P=0.741；35/190vs.1454/5270，P=0.005；5/188vs.222/5270，P=0.295；9/189vs.385/5270，P=0.184)。
　　5.Meta分析結(jié)果表明 HLA-A*3101， HLA-B*40:01均與 CBZ-MPE