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文檔簡介
1、阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease,AD)是老年人中最常見的癡呆病,臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能下降和近期記憶障礙,目前尚無有效的治療方法。其腦內(nèi)的主要病理改變?yōu)椋荷窠?jīng)元外β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein,Aβ)沉積形成老年斑(Senile plaque,SP)、神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(Neurofibral tangle,NFT)和神經(jīng)元及突觸(Synapsis)丟失。突觸是神經(jīng)元間進(jìn)行信號傳遞的重
2、要結(jié)構(gòu),在AD動物模型和病人腦內(nèi),突觸的丟失是與認(rèn)知損害更密切相關(guān)的證據(jù),并且比SP、NFT和神經(jīng)元丟失發(fā)生更早。因此,突觸的功能異常和突觸丟失被廣泛認(rèn)為是認(rèn)知損害的細(xì)胞機(jī)制。樹突棘是形成興奮性突觸的主要結(jié)構(gòu),其在AD發(fā)病過程中的形態(tài)病理改變與突觸的丟失和功能障礙密切相關(guān)。前期我們研究發(fā)現(xiàn),APP/PS1小鼠腦內(nèi)Aβ積聚可以引起海馬錐體細(xì)胞樹突棘密度降低,并呈年齡依賴性關(guān)系。但是,Aβ過度產(chǎn)生引起的樹突棘形態(tài)學(xué)病理改變的細(xì)胞與分子機(jī)制仍
3、未清楚。本研究擬在前期工作基礎(chǔ)上,綜合采用免疫熒光、Western blot和RT-PCR等形態(tài)學(xué)與分子生物學(xué)技術(shù)手段,系統(tǒng)檢測APP/PS1小鼠發(fā)育過程中海馬錐體細(xì)胞樹突棘內(nèi) Cofilin、LIMK1等一些可能調(diào)控其病理改變的蛋白的表達(dá),旨在闡明 AD發(fā)病過程中 Aβ過量產(chǎn)生引起年齡依賴的樹突棘病理改變的分子機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn):
?。?)與野生型小鼠相比,免疫熒光和Western blot結(jié)果均顯示3月齡、9月齡和12月齡APP
4、/PS1小鼠海馬CA1區(qū)和腦內(nèi)pCofilin蛋白水平顯著升高(P<0.01),但6月齡略有降低(P<0.05),需要進(jìn)一步確認(rèn)。
?。?)與野生型小鼠相比,免疫熒光結(jié)果顯示3月齡、9月齡和12月齡的APP/PS1小鼠海馬 CA1區(qū) pLIMK1是升高的(P<0.01),而6月齡略有降低,未有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),有趣的是這與pCofilin的表達(dá)規(guī)律相似,也提示對于APP/PS1小鼠腦衰老進(jìn)程中,可能6月齡左右是一個轉(zhuǎn)折
5、點(diǎn),有待進(jìn)一步分析。但Western blot結(jié)果與免疫熒光結(jié)果不太一致,可能是與檢測部位不同有關(guān)。
?。?)在野生型和AD小鼠腦發(fā)育過程中都會出現(xiàn)年齡依賴的Cofilin磷酸化水平的增高,提示衰老和AD中Cofilin的磷酸化水平趨勢與樹突棘形態(tài)病理改變有密切相關(guān)性。
綜合以上結(jié)果表明:LIMK1的磷酸化(激活)和Cofilin的磷酸化(失活)參與了APP/PS1小鼠腦發(fā)育過程中海馬神經(jīng)元樹突棘病理改變的調(diào)控;pCo
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