EGCG通過(guò)抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡改善APP-PS1轉(zhuǎn)基因小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙的分子機(jī)制探討.pdf

1、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文EGCG通過(guò)抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡改善APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙的分子機(jī)制探討姓名：劉明妍申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專業(yè)：藥學(xué)；藥理學(xué)指導(dǎo)教師：魏敏杰201205抗炎介質(zhì)。腦內(nèi)發(fā)生神經(jīng)炎癥反應(yīng)時(shí)，N T F s 的水平也發(fā)生變化。當(dāng)神經(jīng)元不能獲得足夠量的N T F s ，或N T F s 的調(diào)節(jié)功能喪失時(shí)，神經(jīng)系統(tǒng)就處于認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)退行性變的風(fēng)險(xiǎn)，程序性細(xì)胞死亡就會(huì)啟動(dòng)。T r k A 、T r k B 受體都

2、是通過(guò)自身磷酸化，從而活化M A P K ／E R K 通路和P 1 3 K ／A k t 通路，從而作用于其下游的效應(yīng)分子C R E B 、G S K 3 1 B 。C R E B 不僅調(diào)節(jié)神經(jīng)元生長(zhǎng)發(fā)育，參與神經(jīng)元突觸可塑性、長(zhǎng)時(shí)程記憶( L T M ) 的形成過(guò)程，通過(guò)磷酸化激活后調(diào)節(jié)目的基因的轉(zhuǎn)錄，而且還可以阻斷A p 的寡聚化和形成。G S K 3 p 的活化也會(huì)導(dǎo)致A P P 和A p 堆積。研究并建立可靠的A D 動(dòng)物模型

3、對(duì)于探明A D 的病因、發(fā)病機(jī)制及防治藥物的研發(fā)均有重要的意義。A P P ／P S I 小鼠在9 個(gè)月時(shí)腦部即出現(xiàn)較多的A D 表達(dá)及大量的A p 沉積，呈現(xiàn)明顯的A D 的病理改變。行為學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)該小鼠在7 月齡時(shí)即出現(xiàn)明顯的學(xué)習(xí)記憶障礙，可部分的反映了A D 的行為異常。因此，該轉(zhuǎn)基因小鼠模型成為重要的用于A D 發(fā)病及治療研究的動(dòng)物模型。目前，對(duì)于A D 的治療缺乏有效、低毒的手段，越來(lái)越多的研究將重點(diǎn)移向具有藥理活性的天然藥物

4、上，對(duì)于多病因，機(jī)制復(fù)雜的疾病往往具有“霰彈“ 效果。( 一) 表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯( e p i g a l l o c a t e c h i n ．3 一g a l l a t e ，E G C G ) 是綠茶的一種主要多酚成分，研究證實(shí)綠茶有效的鐵螫和、抗氧化、抗炎、抗癌及神經(jīng)保護(hù)等作用的發(fā)揮主要依賴于E G C G 。但E G C G 對(duì)于A P P ／P S I 轉(zhuǎn)基因小鼠的研究與機(jī)制探討尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。因此，本研究以A

5、P P ／P S l 轉(zhuǎn)基因小鼠為對(duì)象，采用N i s s l 、T U N E L 染色、免疫組化、W e s t e r nb l o t 等方法研究E G C G 對(duì)A P P ／P S l 轉(zhuǎn)基因小鼠學(xué)習(xí)記憶能力、病理改變、細(xì)胞凋亡的影響，并分別從抗炎抗氧化、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及其功能性受體引發(fā)下游E R K 、A K T 抗凋亡相關(guān)通路及其作用蛋白C R E B 、G S K 3 1 3 的角度對(duì)E G C G 發(fā)揮抗凋亡作用機(jī)制進(jìn)