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文檔簡介
1、活性維生素D3,也稱1α,25-二羥基維生素D3,為維生素D3在人體內(nèi)的最高活性形式。作為一種內(nèi)源性激素,其藥用領(lǐng)域十分廣泛,包括鈣磷調(diào)節(jié),免疫調(diào)節(jié),癌癥治療和心血管疾病治療等。目前世界范圍內(nèi)已有10個活性維生素D3類藥物上市,而在國內(nèi)僅有骨化三醇和阿爾法骨化醇兩個第一代活性維生素D3類藥物上市。因此,對活性維生素D3類藥物進行合成研究,有助于該類藥物在我國的上市和開發(fā)新型活性維生素D3類藥物。
馬沙骨化醇和艾爾骨化醇是由日本
2、中外制藥公司開發(fā)的兩個活性維生素D3類藥物。馬沙骨化醇用于繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥和銀屑病的治療,艾爾骨化醇用于骨質(zhì)疏松的治療。目前其工業(yè)合成均為甾體法,存在共軛二烯不穩(wěn)定,光化學(xué)反應(yīng)開環(huán)和熱重排收率低,終產(chǎn)物需高效液相分離純化等問題。本研究對馬沙骨化醇和艾爾骨化醇的合成方法進行了研究,利用Wittig-Horner偶聯(lián)策略,建立了馬沙骨化醇和艾爾骨化醇合成的新方法。
在第一章,對馬沙骨化醇的發(fā)現(xiàn)過程,臨床應(yīng)用及其合成路線進行
3、了綜述。本研究以維生素D2為起始原料合成CD環(huán)酮中間體,再與A環(huán)膦氧經(jīng)Wittig-Horner偶聯(lián)完成三烯系統(tǒng)的構(gòu)筑,經(jīng)13步反應(yīng),完成了馬沙骨化醇在克級規(guī)模的合成。在CD環(huán)合成過程中,首次利用手性配體(R)-CBS誘導(dǎo)的不對稱還原反應(yīng),構(gòu)建了(20S)-手性醇中間體;采用TEMPO催化的Oxone氧化反應(yīng)代替對環(huán)境不友好的PDC和PCC,氧化仲醇為酮。該研究克服了甾體法存在的諸多弊端,有助于馬沙骨化醇的進一步工業(yè)放大,采用的合成方法
4、可用于結(jié)構(gòu)多樣的活性維生素D3類藥物的合成。
在第二章,對艾爾骨化醇的發(fā)現(xiàn)過程、臨床應(yīng)用及其合成路線進行了綜述。本研究首次以D-甘露醇為起始原料,完成了艾爾骨化醇A環(huán)三個手性中心的構(gòu)建。在仲醇與丙烯酸乙酯經(jīng)Michael加成反應(yīng)引入A環(huán)2位側(cè)鏈的反應(yīng)中,確認TBS保護基由1α轉(zhuǎn)移至2β位,Michael加成主要發(fā)生在1α位,由此對文獻報道(JACS,2001,123,3716-3722)的A環(huán)中間體結(jié)構(gòu)和合成方法提出了更正。采
5、用MOM保護基代替TBS,克服了TBS移位的弊端,經(jīng)23步反應(yīng)合成A環(huán)膦氧中間體,再與CD環(huán)酮經(jīng)Wittig-Horner偶聯(lián)、脫保護,合成了艾爾骨化醇及其1α-3-羥基丙氧基異構(gòu)體。
在第三章,對活性維生素D3的作用機制,結(jié)構(gòu)修飾及合成策略進行了綜述。為使活性維生素D3類藥物誘導(dǎo)細胞分化與鈣調(diào)節(jié)活性的作用分離、發(fā)現(xiàn)高效骨質(zhì)疏松治療藥物,本研究基于構(gòu)象限制的設(shè)計理念,在活性維生素D3側(cè)鏈引入五元或六元環(huán)酮結(jié)構(gòu)單元,24位的羰基
6、可以防止CYP24A1的代謝,增強化合物的代謝穩(wěn)定性;利用氟原子的特性及其在藥物中的特殊作用,在羰基的α位引入代謝穩(wěn)定的C-F鍵,既能模擬活性維生素D3側(cè)鏈末端結(jié)構(gòu),還具有氫鍵結(jié)合功能,設(shè)計了新型側(cè)鏈結(jié)構(gòu)修飾的活性維生素D3衍生物。鑒于艾爾骨化醇A環(huán)2位的2β-3-羥基丙氧基對提高骨密度的綜合作用,本研究還設(shè)計了側(cè)鏈含α,α-二氟代環(huán)酮結(jié)構(gòu)單元的艾爾骨化醇衍生物。為考察A環(huán)2位取代基構(gòu)型對生物活性的影響,同時合成了上述艾爾骨化醇衍生物的
7、2α異構(gòu)體。通過分子對接和點狀圖模擬技術(shù),驗證了上述設(shè)計思想的合理性。
側(cè)鏈結(jié)構(gòu)修飾的活性維生素D3衍生物的合成采用Wittig-Horner偶聯(lián)構(gòu)建維生素D共軛三烯、再引入側(cè)鏈的方法。維生素D2經(jīng)臭氧化后還原,將伯醇乙?;?,經(jīng)Oxone氧化仲醇,制備CD環(huán)酮中間體,再分別與A環(huán)膦氧中間體、2α-或2β-3-羥基丙氧基A環(huán)膦氧中間體偶聯(lián),還原脫去乙?;Wo基后,將伯醇經(jīng)斯文氧化成醛,再與環(huán)戊酮或環(huán)己酮經(jīng)羥醛縮合、甲磺酸酯消除后
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