20-甲?；S生素D類似物中間體及其衍生物的合成.pdf

1、維生素D類似物作為常見藥物已經(jīng)廣泛應(yīng)用于各種疾病的臨床治療，如他卡西醇、卡泊三醇、西奧骨化醇、骨化三醇、馬沙骨化醇等，這些類似物的合成過程中具有共同的中間體—1(S)，3(R)-雙（叔丁基二甲基硅氧基）-20(S)-甲?；?9，10-開環(huán)膽甾-5(E)，7(E)，10(19)-三烯。本文綜合分析了該“中間體”的幾種制備方法，并從工業(yè)成本、綠色化學(xué)、原子經(jīng)濟(jì)性和生產(chǎn)安全等角度出發(fā)擬定了一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的路線。該路線最早由Calverle

2、y于1987年提出，但由于路線中涉及到多個手性中心的形成和構(gòu)型轉(zhuǎn)化，具有一定的合成難度，作者報道的原有方法條件并不適應(yīng)于放大生產(chǎn)，本文在原路線的基礎(chǔ)上對制備方法和工藝進(jìn)行了詳細(xì)而深入的研究，使其更適合工業(yè)化。
　　 以3(R)-叔丁基二甲基硅氧基-9，10-開環(huán)膽甾-5(E)，79(E)，10(19)，22(E)-四烯作原料，經(jīng)過1α-羥基化、羥基保護(hù)、SO2環(huán)加成、臭氧氧化-三苯基膦還原、脫SO2五步反應(yīng)，得到該“中間體”。同

3、時，對每一步反應(yīng)的反應(yīng)歷程、副反應(yīng)、主要影響因素進(jìn)行深入研究，通過各種單因素實驗尋找出最佳的工藝條件。
　　 本文還研究了該“中間體”的保護(hù)、脫保護(hù)和差向異構(gòu)化方法。另外，以中間產(chǎn)物麥角甾烷-6(S)，5，7(E)，10(19)，22(E)-四烯-二氧化硫作原料，經(jīng)過臭氧氧化-硼氫化鈉還原、脫SO2、對甲基苯磺酰化、溴代四步反應(yīng)，制得1(S)，3(R)-雙(叔丁基二甲基硅氧基)-20(S)-22-溴-9，10-開環(huán)膽甾-5(E)