2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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文檔簡(jiǎn)介

1、心衰是心血管病人死亡的主要病因。病理性心肌肥厚是心衰進(jìn)展的主要病理基礎(chǔ),探索抑制病理性心肌肥厚的方法對(duì)防治心衰有重要意義。近年來,病理性心肌肥厚及心衰相關(guān)研究進(jìn)展緩慢。本課題組首次在病理模型中驗(yàn)證了心肌肥厚預(yù)適應(yīng)的概念,即短期的心肌肥厚刺激可以抵抗后續(xù)更長(zhǎng)的病理性刺激,抑制心肌重構(gòu)、延緩心衰。然而,有關(guān)生理性心肌肥厚因子對(duì)持續(xù)病理性肥厚刺激是否有抵抗作用的研究較少,尤其對(duì)于妊娠心肌肥厚是否有抵抗后續(xù)持久病理性肥厚刺激的影響完全未知。妊娠

2、生理性肥厚表現(xiàn)為心臟增大、心肌細(xì)胞面積增加,肥厚消退后不損害心功能。由于妊娠期有交感神經(jīng)及腎素血管緊張素系統(tǒng)的激活,因此可認(rèn)定妊娠期心臟處于應(yīng)激狀態(tài)。既往大量研究表明,短時(shí)間、高強(qiáng)度應(yīng)激可以產(chǎn)生預(yù)適應(yīng)效果,但對(duì)于妊娠期這種低強(qiáng)度、較長(zhǎng)時(shí)間生理性應(yīng)激是否是一種預(yù)適應(yīng),從而抵抗后續(xù)病理性刺激引起的心肌肥厚,目前未見報(bào)道。既往研究發(fā)現(xiàn)妊娠引起的心血管有益改變可以持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間:女性壽命比男性長(zhǎng),女性冠心病的發(fā)病年齡晚于男性6-10年;主動(dòng)脈瓣膜

3、狹窄的病人行瓣膜置換后,女性心肌肥厚消退快于男性;末胎婦女年齡越大,其患心血管疾病的時(shí)間越晚。根據(jù)這些線索以及先前對(duì)心肌肥厚預(yù)適應(yīng)的研究結(jié)果,提出以下假設(shè):妊娠引起的生理性心肌肥厚在消退后可能獲得抗肥厚分子記憶,這種抗肥厚分子可以抵抗后續(xù)病理性肥厚刺激,從而抑制心肌肥厚、延緩心衰進(jìn)展。
  研究目的:
  1.驗(yàn)證妊娠引起的生理性心肌肥厚消退后是否獲得抗肥厚記憶分子,進(jìn)而抵抗后續(xù)病理性肥厚刺激,達(dá)到抑制心肌重構(gòu)、延緩心衰進(jìn)展

4、的效果
  2.如果存在妊娠肥厚預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象,則探索其可能的機(jī)制。
  研究方法:
  觀察孕產(chǎn)期雌性C57/BL6小鼠心肌肥厚特點(diǎn)及檢測(cè)血漿血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平。預(yù)適應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案如下:(1)動(dòng)物水平通過小鼠主動(dòng)脈弓縮窄(TAC)或滲透泵AngⅡ灌注建立心肌肥厚模型;分為預(yù)適應(yīng)組(P-AngⅡ/P-TAC:小鼠分娩3周后接受AngⅡ或TAC刺激4周)和對(duì)照組(C-AngⅡ/C-TAC:同鼠齡無(wú)妊娠經(jīng)歷小鼠行AngⅡ

5、或TAC4刺激4周);(2)細(xì)胞水平在培養(yǎng)的新生大鼠心肌細(xì)胞(NRCMs)上行AngⅡ刺激建立心肌肥厚模型,分預(yù)適應(yīng)組(Pre+AngⅡ:先使用1μM AngⅡ刺激12小時(shí),然后撤除刺激24小時(shí),隨后再次使用10μM AngⅡ刺激48小時(shí))和對(duì)照組(AngⅡ:培養(yǎng)36h后用10μM AngⅡ刺激48小時(shí))。檢測(cè)分娩3周后小鼠心肌組織及撤除AngⅡ刺激24h的NRCMs的FoxO3a、p-FoxO3a表達(dá)水平。同時(shí)檢測(cè)動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中行病

6、理性肥厚刺激后預(yù)適應(yīng)組和對(duì)照組心肌細(xì)胞的FoxO3a、p-FoxO3a及相關(guān)通路分子蛋白的表達(dá)水平。使用敲低或過表達(dá)FoxO3a的腺相關(guān)病毒(AAV-sh-FoxO3a,AAV-FoxO3a)心肌內(nèi)注射,觀察其對(duì)妊娠心肌肥厚預(yù)適應(yīng)效應(yīng)的影響。
  研究結(jié)果:
  1.妊娠期小鼠心肌肥厚特點(diǎn)及血漿AngⅡ水平變化
  妊娠引起生理性心肌肥厚,表現(xiàn)為:心重/脛骨長(zhǎng)度比值增加、心肌細(xì)胞面積增大、心肌纖維化無(wú)明顯增加、心肌肥厚

7、標(biāo)志物ANP和β-MHC表達(dá)水平無(wú)顯著改變。妊娠中晚期小鼠血漿AngⅡ表達(dá)水平明顯升高。分娩3周后小鼠心肌細(xì)胞大小及血漿AngⅡ水平消退到孕前水平。
  2.低濃度AngⅡ預(yù)刺激誘導(dǎo)心肌肥厚預(yù)適應(yīng)效應(yīng)
  與對(duì)照組比較,預(yù)適應(yīng)組NRCMs細(xì)胞面積減小,心肌肥厚標(biāo)志物ANP和β-MHC表達(dá)水平降低。
  3.妊娠心肌肥厚預(yù)適應(yīng)抑制后續(xù)AngⅡ或TAC引起的病理性肥厚,延緩TAC引起的心衰
  AngⅡ或TAC引起的

8、心肌肥厚程度(心重/體重比值,心肌細(xì)胞面積,心肌肥厚標(biāo)志物ANP和β-MHC水平)在預(yù)適應(yīng)組明顯低于對(duì)照組。而TAC引起的心衰在預(yù)適應(yīng)組明顯輕于對(duì)照組,表現(xiàn)為預(yù)適應(yīng)組的肺重/體重比低于對(duì)照組,而左室短軸縮短率高于對(duì)照組。
  4.FoxO3a及p-FoxO3a在心肌細(xì)胞應(yīng)激撤除后表達(dá)變化
  分娩3周后小鼠心臟FoxO3a表達(dá)水平增加,p-FoxO3a表達(dá)下降。同樣NRCMs行AngⅡ預(yù)刺激撤除后,p-FoxO3a表達(dá)水平下

9、降,p-FoxO3a/FoxO3a比值減少。
  5.預(yù)適應(yīng)能調(diào)控FoxO3a及下游信號(hào)通路蛋白
  在動(dòng)物模型中,相比對(duì)照組,預(yù)適應(yīng)組小鼠的心肌p-FoxO3a、p-GSK3β、β-Catenin、CyclinD-1、Bax、Cleaved Caspase-3的表達(dá)水平明顯下調(diào),Bcl-2表達(dá)水平上調(diào)。在NRCMs模型中,與對(duì)照組比較,預(yù)適應(yīng)組的心肌細(xì)胞p-FoxO3a、p-GSK3β、β-Catenin、CyclinD-

10、1、Bax、Cleaved Caspase-3等蛋白表達(dá)水平減少,Bcl-2蛋白表達(dá)水平增加。
  6.小鼠心肌中沉默或過表達(dá)FoxO3a對(duì)妊娠心肌肥厚預(yù)適應(yīng)的影響
  在小鼠心肌中沉默F(xiàn)oxO3a后發(fā)現(xiàn)預(yù)適應(yīng)組對(duì)隨后AngⅡ病理性刺激的保護(hù)作用減弱。與scramble+AngⅡ組相比,AAV-sh-FoxO3a+AngⅡ組心重/體重比值增加、心肌細(xì)胞面積增大、心肌纖維化加重、心肌肥厚標(biāo)志物ANP和β-MHC表達(dá)水平上調(diào)。相

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