Hetero-Diels-Alder反應構筑Rubromycins類化合物中二苯并[5,6]-螺環(huán)縮酮骨架的研究.pdf

1、本論文以抗生素類化合物Rubromyeins中的二苯并[5，6]-螺環(huán)縮酮骨架構筑為研究目標。較系統(tǒng)地研究了鄰甲基苯醌(o-QMs)與不同的烯醇醚親雙烯體之間的Hetero-Diels-Alder反應對螺環(huán)縮酮結構的構筑及其應用。 主要包括以下三章： 第一章Rubromycins類化合物的結構、活性及合成研究(綜述) 本章介紹了Rubromycins類化合物的的來源、結構、生理活性及合成研究。Rubromycin

2、s類化合物含有多取代萘醌和異香豆素片段并由特殊的二苯并[5，6]-螺環(huán)縮酮骨架相聯，這一獨特的結構使得這一家族化合物有著相當好的抗癌、抗HIV逆轉錄酶及抗DNA螺旋酶等生物活性。目前關于Rubromycins類化合物的合成研究多集中在二苯并[5，6]-螺環(huán)縮酮骨架的構筑，本章從反應類型上對二苯并[5，6]-螺環(huán)縮酮骨架的構筑進行了總結；包括：酸催化下二酚羥基酮的螺環(huán)縮酮化、鹵素作用下的苯并呋喃醚化反應、過渡金屬催化的羥基不飽和鍵的分子內

3、加成反應、Mitsunobu反應、芳香Pumerer型反應以及[3+2]環(huán)加成類型反應；并著重介紹了成功用于Rubromycins類化合物合成的兩種方法：Danishefsky小組采用Mitsunobu反應對于消旋的Heliquinomycinone的合成以及Kita小組運用兩次芳香Pumerer型反應合成消旋的γ-Rubromycin。 第二章 Hetero-Diels-Alder反應構筑二苯并螺環(huán)縮酮的方法研究 從簡

4、單易得的水楊醛衍生物和取代的香豆素類化合物為原料，設計合成了一系列2-亞甲基苯并四氫吡喃類化合物和鄰甲基苯醌前體化合物。二者在封管條件下發(fā)生Hetero-Diels-Alder反應，成功合成了二苯并[6，6]-螺環(huán)縮酮骨架。這是迄今為止首次將Hetero-Diels-Alder反應用于二苯并螺環(huán)縮酮骨架的報導。在研究中發(fā)現：烯醚片段中苯環(huán)上的取代基對反應活性沒有影響，而鄰甲基苯醌前體化合物中的供電子取代基可以增加反應活性，共7個例子，收

5、率從47％～60％。同時，還發(fā)現向反應體系加入TiCl4對反應有較好的催化作用，經過篩選得出TiCl4的加入量為5 mmol％時效果最佳，收率可以提高到70％～73％。 在嘗試合成二苯并[5，6]-螺環(huán)縮酮結構中，由于同樣的亞甲基化條件用于2(3H)苯并呋喃酮類化合物時，只得到了雙鍵遷移的產物2-甲基苯并呋喃，無法進行Hetero-Diels-Alder反應構筑二苯并[5，6]-螺環(huán)縮酮骨架。 第三章 Rubromyci

6、ns類化合物中的二苯并[5，6]-螺環(huán)縮酮骨架構筑研究 為采用Hetero-Diels-Alder反應構筑二苯并[5，6]-螺環(huán)縮酮骨架，從易得的原料合成了2-亞甲基-3(2H)-苯并呋喃酮，控制了2，3-二氫-2-亞甲基苯并呋喃向2-甲基苯并呋喃的異構化作用。利用2-亞甲基-3(2H)-苯并呋喃酮和鄰甲基苯醌前體化合物的Hetero-Diels-Alder反應，成功合成了羰基取代的二苯并[5，6]-螺環(huán)縮酮骨架。該化合物模型可

7、以應用于3'-Hydroxy-β-rubromycin、β-Rubromycin、γ-Rubromycin以及δ-Rubro-mycin中螺環(huán)結構的合成。 在此基礎上，又設計了另外一種多官能團取代的螺環(huán)模型。從易得原料經六步轉化，高收率合成了一系列關鍵中間體烯基亞砜。烯基亞砜與鄰甲基苯醌前體化合物發(fā)生Hetero-Diels-Alder反應生成螺環(huán)縮酮結構。亞砜基團在環(huán)加成反應后自動快速消除生成雙鍵，順利合成了一系列多取代的二苯