螺環(huán)吲哚二酮哌嗪類化合物的合成及其抑菌活性研究.pdf

1、螺環(huán)吲哚二酮哌嗪類化合物是吲哚二酮哌嗪類化合物的重要組成部分，而spirotryprostatin類化合物則是螺環(huán)吲哚二酮哌嗪類化合物的重要類型。它最早是從煙曲霉（Aspergillusfumigatus）發(fā)酵液中分離得到的。其中spirotryprostatinB能夠?qū)⑿∈笕橄侔┘?xì)胞(tsFT210)抑制在G2/M期，并確認(rèn)其對(duì)人類慢性粒細(xì)胞性白血病(K562)細(xì)胞和人類早幼粒細(xì)胞白血病(HL-60)細(xì)胞具有細(xì)胞毒活性。另外，該類化合

2、物還具有較好的昆蟲(chóng)震顫、抗菌、鎮(zhèn)痛等活性。
　　 鑒于該類化合物具有上述活性，近年來(lái)，圍繞該類化合物的合成有了一些報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)以L-色氨酸為反應(yīng)原料，通過(guò)酯化與酸化得到L-色氨酸甲酯的鹽酸鹽產(chǎn)物;然后與12種醛（丙醛，正丁醛，正戊醛，異戊醛，茴香醛，對(duì)羥基苯甲醛，苯甲醛，對(duì)硝基苯甲醛，香草醛，鄰硝基苯甲醛，枯茗醛，異丁醛）經(jīng)過(guò)Pictet-Spengler異喹啉合成法得到1-取代-1，2，3，4-四氫-β-咔卟啉-3-羧酸酯的鹽

3、酸鹽的1-手性混合體，此后在甲苯-硝基甲烷混合溶劑中發(fā)生結(jié)晶誘導(dǎo)非對(duì)稱轉(zhuǎn)化(CIAT)得到單一構(gòu)型產(chǎn)物。將此中間體與9-芴甲氧羰基(Fmoc-)保護(hù)的L-脯氨酰氯進(jìn)行Schotten-Baumann反應(yīng)形成二肽結(jié)構(gòu)，后經(jīng)過(guò)NBS重排化反應(yīng)得到螺環(huán)結(jié)構(gòu)，最后堿（嗎啡啉）催化下脫去保護(hù)基并關(guān)環(huán)得到4個(gè)目標(biāo)化合物7a～7d，另外還得到4個(gè)NBS重排開(kāi)環(huán)化合物10e～10h，其中有6個(gè)化合物為新化合物。
　　 所得到的中間體及終產(chǎn)物均通

4、過(guò)熔點(diǎn)測(cè)定、1DNMR、2DNMR、元素分析等手段表征，并通過(guò)1H-1HNOESY分析中間體和目標(biāo)終產(chǎn)物的質(zhì)子間空間關(guān)聯(lián)性，確定其相對(duì)構(gòu)型，由于原料構(gòu)型已知并且原料中的手性碳原子在反應(yīng)中未發(fā)生絕對(duì)構(gòu)型的反轉(zhuǎn)，故可以推斷出其他手性碳絕對(duì)構(gòu)型。
　　 另外，通過(guò)分析反應(yīng)中的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象和原料的結(jié)構(gòu)性質(zhì)，對(duì)兩個(gè)關(guān)鍵步驟CIAT和NBS重排化進(jìn)行了機(jī)理的假設(shè)。其中，CIAT的機(jī)理可能為C-N鍵斷裂后形成C-sp2雜化過(guò)渡態(tài)中間體，之后重新成

5、鍵發(fā)生構(gòu)型轉(zhuǎn)化;NBS重排化受底物中1-位受到的共軛效應(yīng)影響較大，當(dāng)共軛效應(yīng)較弱時(shí)，發(fā)生類pinacol重排反應(yīng);當(dāng)共軛效應(yīng)較強(qiáng)時(shí)，則會(huì)發(fā)生親電反應(yīng)，從而導(dǎo)致副產(chǎn)物的產(chǎn)生。
　　 在抑菌實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，選取了四種細(xì)菌（2種革蘭氏陰性菌——大腸桿菌和綠膿桿菌，2種革蘭氏陽(yáng)性菌——枯草芽孢桿菌和金黃色葡萄球菌）和4種植物病原真菌（蘋(píng)果腐爛病菌、煙草赤星病菌、芍藥炭疽病菌、白菜黑斑病菌）用于測(cè)試終產(chǎn)物的抑菌活性。結(jié)果顯示，4個(gè)終產(chǎn)物對(duì)細(xì)菌