西司他丁鈉的合成.pdf

1、本文通過用不同的拆分試劑對2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酸進(jìn)行了拆分,再經(jīng)過幾步反應(yīng)得到(S)-2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺。以手性的甲酰胺、庚酮酯和半胱氨酸為原料合成了西司他丁鈉,并對其合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化。
　　 首先,以(R)-1,1’-聯(lián)萘酚或其單甲醚、乙醚為拆分試劑,經(jīng)過酯化、色譜分離或重結(jié)晶再氨解得到光學(xué)純的(S)-2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺,總收率為18.1％～33.7％。其次,以喹尼啶為拆分試劑經(jīng)酯化、重結(jié)晶分離、氨解得到(

2、S)-2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺,總收率為20.5％。最后,以L-苯甘氨酸甲酯為拆分試劑,經(jīng)過酰化、重結(jié)晶分離、重排、水解等得到(S)-2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺,總收率為5.8％;或者酰化物經(jīng)過皂化、重結(jié)晶分離、氧化等步驟得到(S)-2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺,總收率為6.6％。
　　 以(S)-2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺和7-氯-2-氧-庚酸乙酯為原料,經(jīng)加成、脫水合成7-氯-2-((1S)-2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺)-2

3、-庚烯酸乙酯,再與L-半胱氨酸甲酯的鹽酸鹽反應(yīng),而后進(jìn)行皂化,得到目標(biāo)產(chǎn)物西司他丁鈉,經(jīng)過對反應(yīng)條件的優(yōu)化,得到了合成西司他丁酯的最佳條件,即在以THF為溶劑,K3PO4作為堿,堿的用量為4當(dāng)量,溫度為80℃,原料6和5的摩爾比為1.5:1時,產(chǎn)率最高,達(dá)到74.1％,總收率為49.6％。該合成方法在硫醚化的合成步驟中以K3PO4作為堿,避免了使用強(qiáng)堿和無水的反應(yīng)體系,反應(yīng)條件溫和,操作簡便。
　　 對所合成的化合物進(jìn)行1HNM