頭孢呋辛酸多晶型及其結(jié)晶過(guò)程研究.pdf

1、頭孢呋辛酸屬于第二代頭孢菌素，為臨床藥物頭孢呋辛鈉和頭孢呋辛酯的藥物活性組分，其對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌均有極高的抗菌活性，被廣泛用于治療敏感菌所致的各類感染。目前，我國(guó)頭孢呋辛鈉產(chǎn)品普遍存在穩(wěn)定性差，在臨床使用時(shí)易變色的問(wèn)題，需要亟待解決。頭孢呋辛酸是制取頭孢呋辛鈉的主要原料，其質(zhì)量直接影響著頭孢呋辛鈉的質(zhì)量，而我國(guó)目前生產(chǎn)的頭孢呋辛酸產(chǎn)品也存在穩(wěn)定性不好的問(wèn)題，并伴隨產(chǎn)品晶形差、粒度小和產(chǎn)品過(guò)濾干燥困難等問(wèn)題，為此本文對(duì)頭孢呋辛酸的多

2、晶型及其結(jié)晶過(guò)程進(jìn)行了較系統(tǒng)的研究，以期為生產(chǎn)應(yīng)用提供相關(guān)依據(jù)。
　　本文采用不同的結(jié)晶方式制備出了頭孢呋辛酸的兩種新晶型，并對(duì)其結(jié)構(gòu)和形貌分別進(jìn)行了表征與分析，并利用BFDH模型及AE模型對(duì)頭孢呋辛酸不同晶型的晶習(xí)進(jìn)行了預(yù)測(cè)。
　　采用動(dòng)態(tài)法分別測(cè)定了頭孢呋辛酸在水-乙腈與水-溶劑S二元溶劑體系中的溶解度，并利用Materials Studio軟件對(duì)上述溶液體系進(jìn)行分子模擬計(jì)算，分析了溶解度出現(xiàn)“潛溶效應(yīng)”的原因；分別采用

3、Alpelbat模型、λh模型和van’t Hoff模型對(duì)溶解度數(shù)據(jù)進(jìn)行了關(guān)聯(lián)，并對(duì)頭孢呋辛酸在上述體系中的溶解熱、溶解熵等溶液熱力學(xué)性質(zhì)進(jìn)行了預(yù)測(cè)與分析。
　　對(duì)頭孢呋辛酸不同晶型產(chǎn)品的穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，考察了溶劑體系、溶液濃度、溫度、溶液pH對(duì)于頭孢呋辛酸降解速率的影響。
　　采用離線及在線監(jiān)測(cè)手段對(duì)頭孢呋辛酸晶型I和晶型II的伴隨結(jié)晶現(xiàn)象進(jìn)行了研究及分析，確定了伴隨結(jié)晶發(fā)生的溶劑配比范圍。通過(guò)測(cè)定晶型I及晶型II在伴隨

4、結(jié)晶區(qū)域內(nèi)的誘導(dǎo)期，對(duì)伴隨結(jié)晶的成核及生長(zhǎng)機(jī)理進(jìn)行了分析。
　　確定了頭孢呋辛酸不同晶型的轉(zhuǎn)變路線，并采用相變實(shí)驗(yàn)確定了晶型I和晶型II在水-乙腈體系中的相轉(zhuǎn)變點(diǎn)。利用在線Raman及PVM對(duì)晶型I與晶型II的溶液介導(dǎo)轉(zhuǎn)晶過(guò)程進(jìn)行了監(jiān)測(cè)，并對(duì)其轉(zhuǎn)晶機(jī)理進(jìn)行了分析，確定出不同溫度下的轉(zhuǎn)晶動(dòng)力學(xué)規(guī)律及JMA模型的相關(guān)參數(shù)，并分別考察了溶劑配比、固體懸浮量和攪拌速率對(duì)于轉(zhuǎn)晶過(guò)程的影響。
　　在上述研究基礎(chǔ)上，通過(guò)系統(tǒng)研究溶劑配比、