c-c鍵合成-2012

1、浙江工業(yè)大學(xué)工程碩士選修課程（寧波班）精細(xì)有機(jī)合成進(jìn)展 李郁錦 浙江工業(yè)大學(xué)精細(xì)化工研究所Tel: 0571- 883208912 0 12 年 5 月李郁錦：13634100950，lyjzjut@zjut.edu.cn,高選擇性 （High Selectivity)原子經(jīng)濟(jì)性反應(yīng) （Atom Economical Reaction)綠色化學(xué) （Green Chemistry),更加精密的合成化學(xué)分子多樣

2、性的理念類天然產(chǎn)物或類藥分子更高效率的獲得化合物的途徑：組合化學(xué)與高通量分析方法縱向合成分析大量化合物庫的重復(fù)性技術(shù)問題,現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué),內(nèi)容,碳碳鍵的形成及研究進(jìn)展,有機(jī)化合物的合成,,,分子骨架的形成,官能團(tuán)的轉(zhuǎn)換,,核心,分子骨架的形成,,碳碳鍵的形成,,碳雜鍵的形成,,,,,碳碳單鍵,,碳碳不飽和鍵,C-C bond formation,,,,carbocation,carbanion,Formation of Car

3、bon-Carbon Single Bonds,一、General Principles,烷化反應(yīng)： E = 烷化劑縮合反應(yīng)： E = 醛、酮、酯等Michael 加成：E =,Mannich 反應(yīng),二、影響反應(yīng)的主要因素,a.  反應(yīng)底物 （Substrate),,A和B應(yīng)該能使其 ?-碳上的H活化的基團(tuán)，通常為吸電子基（Electron withdraw group， EWG）。,pKa越小，酸性越強(qiáng),氫的酸性

4、,-NO2 > -COR > SO2R > -CN > -CO2R > -Ph , SOR,b. 堿 （Base）,理想的堿：堿性強(qiáng)，親核性弱，并不進(jìn)攻那些較敏感的基團(tuán)，另外 能溶于非極性溶劑中。,常用的堿： Ph3C- > (Me2CH)2N- > EtO- > OH- > R3N 堿的

5、選擇取決于底物的反應(yīng)活性,c. 溶劑 （Solvent),Solvent,,,O- alkylationC-alkylation,反應(yīng)速度,常用的非質(zhì)子極性溶劑 （polar aprotic solvent):,THF DMF DMSO HMPA,d. 親電試劑 （Electrophilic reagent),所有能與負(fù)碳離子發(fā)生反應(yīng)的碳正離子或分子。,例： RX, R-SO3H, RCO2Et,

6、 RCOR’,這四種影響因素之間是相互聯(lián)系，相互影響的。在分析一個具體反應(yīng)時，應(yīng)該綜合分析考慮這四種影響因素。,反應(yīng)歷程,堿催化酸催化,烷基化反應(yīng) (Alkylation),1. O-alkylation & C-alkylation,2. 二羰基化合物的 ? -烷基化反應(yīng) ( ?-Alkylation of 1, 3- dicarbonyl compounds),J. Am. Chem. Soc., 1974

7、, 90, 1082; 1963, 85, 3237; 1965, 87, 82.,Example 1,Example 2,十元環(huán)的內(nèi)酯,Example 3,3. 酮和酯的烷基化反應(yīng) (Alkylations of ketones and esters),避免Aldol 縮合反應(yīng)發(fā)生的方法：1. 烷化劑要待酮完全轉(zhuǎn)化為烯醇式后再加入2. 強(qiáng)堿低溫,常用的堿：NaNH2, KNH2, NaH, Ph3CNa 等；有副產(chǎn)物。

8、 LDA, LTMP, LHMDS 等效果很好。,Example 1,Example 2,4. 不對稱酮的選擇性烷基化反應(yīng) (Selective alkylation of asymmetric ketones),在一個?? - 位引入一個活化基 如： Dieckmann Reaction; Claisen condensation,制成結(jié)構(gòu)專屬性的烯醇負(fù)離子,區(qū)域選擇性反應(yīng)：不同的條件可以得

9、到不同選擇性產(chǎn)物,較多取代基位反應(yīng)：烯醇式反應(yīng)歷程較少取代基位反應(yīng)：烯胺法、肼法,在取代基較多的 ? - 位烷基化 (烯醇硅醚法),堿性條件,使反應(yīng)以烯醇化的過程進(jìn)行,酸性條件,在取代基較少的 ? - 位烷基化 (烯胺法, Stork Enamine Synthesis),通常，用活潑的鹵代烷，可以高產(chǎn)率生成C-烷基化產(chǎn)物； 但對于一般的鹵代烴， C-烷基化產(chǎn)物收率較低。若用 LDA在低溫下反應(yīng)，則對各種鹵代烴均

10、可得到高收率的 C-烷基化產(chǎn)物。 對于不對稱酮，主要在取代基較少的 ? - 位發(fā)生烷基化。,Example 1,Example 2,利用二甲基肼,擴(kuò)展： 二甲基腙鋰化合物的另一應(yīng)用,二甲基腙鋰化合物容易轉(zhuǎn)化成有機(jī)銅化合物，而有機(jī)銅化合物在C-C鍵的形成中很有用。,二、縮合反應(yīng) (Condensation)—幾個重要的人名反應(yīng),Aldol ReactionClaisen CondensationDieckmann Con

11、drnsationMorita-Baylis-Hillman reactionMannich ReactionMichael additionDarzen’s Reaction,羥醛縮合反應(yīng)（Aldol反應(yīng)）,區(qū)域選擇性的控制,,,,經(jīng)典Aldol 反應(yīng)的兩大缺點(diǎn),不同醛、酮之間的反應(yīng)常得到混合產(chǎn)物； 立體選擇性差,定向羥醛縮合反應(yīng) （Directed Aldol condensation),Metood 1 Preform

12、ed Lithium Enolates,Z-enolates give predominantly syn (or threo) aldol products (thermodynamic enolates). E-enolates give predominantly anti (or erythro) aldol products (kinetic enolates).,Example 1,烯醇式的 立體選擇性 （Ster

13、oselectivity),烯醇化合物的立體選擇性形成, 將為不對稱合成提供平臺.,Example 1,Example 2,,有機(jī)小分子催化醇醛縮合反應(yīng),（Small Organic Molecules Catalysted Aldol Reactions),,乙酰乙酸乙酯的合成,,2.,5，6元環(huán)的合成，收率在60~80%,Stobbe 縮合反應(yīng),在酮酯縮合中，一般酮是親核體，但stobbe反應(yīng)是個例外,乙酰乙酸乙酯與丙二酸酯在合成

14、中的應(yīng)用,,腈腈縮合 Thorpe反應(yīng),,硝基化合物的類縮合反應(yīng),Morita-Baylis-Hillman反應(yīng),高效合成方法, 反應(yīng)選擇性高、原子經(jīng)濟(jì)性高、反應(yīng)條件溫和以及產(chǎn)物具有多個能進(jìn)一步轉(zhuǎn)換的官能團(tuán)。,,,1917年仿生合成托品酮,,? 胺組份 氨、伯胺、仲胺,? 醛組份 HCHO, PhCHO, RCHO,可分別發(fā)生三、雙、單 Mannich 反應(yīng),? 活潑 H 組份,醛、 酮、 活

15、潑亞甲基化合物、酚類化合物、雜環(huán)、炔等。,,Michael加成反應(yīng),,,Olefin Synthesis,Formation of Carbon-Carbon Doule Bonds,1. ?-Elemination reactions （?-消去反應(yīng)）,I. The Synthetic Methods of Alklenes,Cope reaction,Chugave reaction,反應(yīng)條件比對應(yīng)的酯熱消去溫和。,2. Witt

16、ig and related reactions （Wittig 及有關(guān)反應(yīng)）,Wittig Reaction,G. Wittig received the 1979 Nobel Prize in Chemistry for "many significant contributions to Organic Chemistry" which included not only the Wittig reaction

17、, but also PhLi prepared by metal- halogen exchange, benzyne, and the Wittig rearrangement.,General Scheme,Mild reaction conditions; The position of the double bond is unambiguous.,Features,Representative Examples,Exam

18、ple 1,Example 2,Influence of solvent on the selectivity,Activity and stereoselectivity of Yilde,Schlösser modification: allows the preparation of trans vs. cis olefins.,Schlösser， Angew. Chem., Int. Ed. Eng. 19

19、66, 5, 126.,不穩(wěn)定的Wittig試劑做成鹵代鋰的絡(luò)合物，然后與醛反應(yīng)可獲得反式的烯烴。利用此法從不穩(wěn)定的Wittig試劑也可制得反式烯烴。,Stabilized Ylides,- Stabilized ylides are solid; stable to storage, not particularly sensitive to moisture, and can even be purified by chromat

20、ography.,- Because they are stabilized, they are much less reactive than alkyl ylides. They react well with aldehydes, but only slowly with ketones.,- The first step, involving the addition to the aldehyde, is slow and r

21、eversible with stabilized ylides.,更穩(wěn)定中間體,Influence of solvent on the selectivity,,e. g.,II. Olefin Synthesis Exemplified with Juvenile Hormone,(保幼激素的合成）,Juvenile Hormone （HJ),1. Trost Synthesis: J. Am. C

22、hem. Soc. 1967, 89, 5292.2. Syntex Synthesis: J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 6224.3. Corey Synthesis: J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5618.4. Johnson Synthesis: J. Am. Chem. Soc. 19

23、68, 90, 6225.5. Corey Synthesis: J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6635, 6636, 6637.6. Johnson Synthesis: J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 4463.7. Stotter–Kondo Synthesis: J. Am. Chem. Soc. 1973, 95,

24、 4444. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1972, 1311.8. Still Synthesis: Tetrahedron Lett. 1979, 593.9. Other Syntheses:,(1). Trost Synthesis,Wadsworth–Horn

25、er–Emmons Reaction,The Tebbe Reaction and Related Titanium-stabilized Methylenations (Tebbe反應(yīng)及與有關(guān)穩(wěn)定化鈦試劑的亞甲基化反應(yīng)）,- Tolerates ketal and alkene derivatives. Scope defined by Evans and Grubbs J. Am. Chem. Soc.

26、 1980, 102, 3270. Extended to tertiary amides by Pine J. Org. Chem. 1985, 50, 1212.,For an analogous use of Cp2TiMe2: Petasis J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 6392.,Alkenes from sulphones (由砜制備烯烴）,- Julia Olefin

27、ation,Review: Comprehensive Org. Syn., Vol. 1, 792.,- Example:,Julia Tetrahedron Lett. 1973, 4833.,Wieland ( Ber. 1906, 39, 1492) described the 1:1 dimerization of conjugated dienes in what was probably the first report

28、 of a Diels–Alder reaction.,Albrecht (Thiele) Reaction: Ann. 1906, 348, 31.,Diels-Alder Reaction and Development,Staudinger Structure:Die Ketene, Stuttgart1912, 59.,Diels and Alder Ann. 1928, 460, 98.,In fact, von Eu

29、ler had correctly, but tentatively, identified the 2:1 adduct of isoprene with p-benzoquinone before Diels and Alder's work. von Euler, Josephson Ber. 1920, 53, 822.,Diastereoselectivity,cis Principle:,可逆反應(yīng)，加熱可使反應(yīng)向逆反

30、應(yīng)方向進(jìn)行,Result: Both cis rule and endo rule,Diels–Alder reaction very useful, diastereoselective,順式反應(yīng)，構(gòu)型保持,鄰對位產(chǎn)物為主,Endo: 內(nèi)型 Exo： 外型,,雙烯體含有供電基，親雙烯體含有吸電基，反應(yīng)活性高,反電子需求的Diels-Alder,當(dāng)雙烯體缺電子時，親雙烯體含有供電基反而對反應(yīng)有利,雜Diels-Alder反

31、應(yīng)—合成雜六元環(huán),The Diels-Alder reaction in aqueous,,,2005 Nobel Prize 實(shí)現(xiàn)了C=C 增長的普遍適用的方法—烯烴復(fù)分解反應(yīng),olefin Metathesis,,,烯烴的復(fù)分解反應(yīng)之所以重要，是因?yàn)樗碇袡C(jī)合成方法學(xué)中一種形成碳-碳骨架的新穎、有效的方法,這一反應(yīng)已經(jīng)成為化學(xué)工業(yè)，尤其是制藥及先進(jìn)聚合物材料工業(yè)中一種有效的日常手段。,金屬卡賓絡(luò)合物催化的烯烴復(fù)分

32、解反應(yīng) ：,在這個反應(yīng)中，金屬卡賓化合物(metal methylene)作為催化劑，反應(yīng)是可逆的，如果將生成的乙烯移出反應(yīng)，可使之反應(yīng)完全。,雙鍵在碳鏈的末端，生成一乙烯分子和另兩端結(jié)合的大分子,,反應(yīng)歷程,Chauvin catalytic cycle,交錯復(fù)分解,關(guān)環(huán)復(fù)分解,開環(huán)復(fù)分解聚合,非環(huán)復(fù)分解聚合,分解反應(yīng)的種類,,,,Schrock 催化劑的應(yīng)用 手性合成,動力學(xué)拆分,手性合成,La,D.S. J.Am.

33、Chem.Soc.1998,120,9720; Harrity,J.P.A. J.Am.Chem.Soc.1998,120,2343;Schrock,R.R. J.Am.Chem.Soc,2005,127,8526,Grubbs催化劑,,Olefin Inversion Reactions (烯烴構(gòu)型轉(zhuǎn)換反應(yīng)）,順反異構(gòu)轉(zhuǎn)化有以下三種方法:熱異構(gòu)化2. 光致異構(gòu)化3. 催化異構(gòu)化,1.熱異構(gòu)化 加熱條件下由熱不穩(wěn)定態(tài)向熱

34、穩(wěn)定態(tài)的轉(zhuǎn)化， 某些烯烴可以在加熱條件下由順式轉(zhuǎn)化為反式,2 光致異構(gòu)化 光致異構(gòu)化是指用一定波長的紫外光直接照射或用三重態(tài)光敏劑使化合物從基態(tài)變?yōu)榧ぐl(fā)態(tài)而發(fā)生由光不穩(wěn)定態(tài)向光穩(wěn)定態(tài)的轉(zhuǎn)化。,在維生素D及其衍生物的生產(chǎn)中，光順反異構(gòu)化反應(yīng)是一步關(guān)鍵的反應(yīng)。,3.催化異構(gòu)化 在催化劑作用下發(fā)生的幾何異構(gòu)體的相互轉(zhuǎn)化 所用催化劑主要有質(zhì)子酸、酸酐、路易斯酸、過渡金屬陽離子(Fe2+、Ni2+ 等)以及堿(NaOH、LiOH等),

35、質(zhì)子酸和路易斯酸為催化劑,以濃鹽酸作催化劑迅速處理具有旋光活性的(E)一酮肟，然后在Na2CO3溶液中加熱回流數(shù)小時，實(shí)現(xiàn)了向相應(yīng)Z肟的轉(zhuǎn)化。路易斯酸（TiCl4，AlCl3，BBr3等）可以實(shí)現(xiàn)Z構(gòu)型肟醚向相應(yīng)的E構(gòu)型的轉(zhuǎn)化,自由基催化劑 主要是一些雜原子自由基, 如硅自由基(由硅氧烯生成)、氮自由基·NO 、磷自由基·PR2 、硫自由基·SR 及鹵素自由基,農(nóng)藥烯蟲酯的合成,PhS .,石竹烯,前

36、列腺素,過渡金屬及其絡(luò)合物催化劑,Deoxygenation of epoxides (with retention of geometry),加成-消除,Other examples,Srereospecific synthesis of alkenes from 1,2-diols (由1,2-二醇立體選擇性地合成烯烴）,Corey–Winter Olefin Synthesis,Corey J. Am. Chem.