強直性脊柱炎的診斷和治療

1、強直性脊柱炎的診斷和治療(Diagnosis and Treatment of ankylosing spondylitis),,強直性脊柱炎概述,定義:以骶髂關節(jié)和脊柱關節(jié)慢性炎癥為主的全身性自身免疫病主要表現(xiàn):為腰背僵硬疼痛,非對稱性下肢關節(jié)腫痛,可伴眼、心 血管、肺等關節(jié) 外表現(xiàn)血清陰性脊柱關節(jié)病的 典型代表,,內(nèi) 容,為什么要重視診治？如何診斷？如何治療？,,為什么要重視強直性脊柱炎診治,患病率高:我國約0

2、.3%(400萬)多影響青壯年部分患者殘疾我國誤診誤治多,,以骶髂關節(jié)和脊柱關節(jié)慢性炎癥為主的全身性自身免疫病,內(nèi) 容,為什么要重視？如何診斷？如何治療？,,如何診斷強直性脊柱炎？ --1984年修訂的紐約標準,X線片(必要條件): 雙側骶髂關節(jié)炎2級以上, 單側3級以上臨床表現(xiàn)炎性下背痛腰椎活動受限擴胸度減少,,骶髂關節(jié)炎加3項臨床表現(xiàn)中的一項,,van der Linden

3、S, et al. Arthritis Rheum,1984,27:361-8,診斷強直性脊柱炎的X線表現(xiàn),雙側2級(輕度異常):可見局限性侵蝕和硬化,但關節(jié)間隙無改變,,正常,骶髂關節(jié)X線雙側II級應與致密性骨炎鑒別,致密性骨炎特點三角形、新月形或梨形均勻一致的骨質(zhì)硬化邊緣分界清楚,無骨質(zhì)破壞不侵犯相鄰關節(jié),關節(jié)間隙無改變,,診斷強直性脊柱炎的X線表現(xiàn),單側3級以上(中度):伴以下一項以上變化:明顯侵蝕,硬化,增寬/狹窄或部分

4、強直,,正常,骶髂關節(jié)X線單側III級應與結核鑒別,骶髂關節(jié)結核特點間隙增寬或不對稱性狹窄關節(jié)面骨質(zhì)破壞,部分破壞邊緣有骨硬化增生可形成死骨,大多伴膿腫 形成,并可形成竇道,,骶髂關節(jié)X線單側III級應與結核鑒別,,結核,結核,結核,AS,AS,診斷強直性脊柱炎的X線表現(xiàn),單側3級以上(4級,嚴重異常):關節(jié)完全強直,,正常,拍骶髂關節(jié)X線片應注意,做前最好行腸道準備,,,,觀察骶髂關節(jié)X線片應注意,主要觀察骶髂關節(jié)的滑

5、膜關節(jié)部分(前下部1/3至1/2部),尤其注意髂骨面病變(有無邊緣侵蝕和糜爛),,,,觀察骶髂關節(jié)X線片應注意,對臨床高度疑似,平片正?；虿荒艽_定時(圖A),需行CT(圖B),,觀察骶髂關節(jié)CT片應注意,30歲以上的正常人可出現(xiàn):髂骨端均一硬化、關節(jié)間隙局限性狹窄及關節(jié)附近邊界清楚、有清晰硬化邊的小囊變,,如何診斷強直性脊柱炎？ --1984年修訂的紐約標準,X線片: 雙側骶髂關節(jié)炎2級以上, 單

6、側3級以上臨床表現(xiàn)炎性下背痛腰椎活動受限擴胸度減少,,確診:骶髂關節(jié)炎加3項臨床表現(xiàn)中的一項,炎性下背痛對診斷強直性脊柱炎很重要,與機械性下腰痛最重要的鑒別晨僵 >30分鐘下背痛隨活動(而非休息)改善后半夜因背痛而醒交替性臀部疼痛,,Arthritis Rheum. 2006 ,54(2):569-78,以上4條中滿足2條以上則診斷炎性下背痛的敏感性和特異性分別為 70.3%和 81.2%(陽性 似然比為3.7)

7、,如果滿足3條則陽性似然比為12.4,似然比＝敏感度/(1－特異度),LR越高,則診斷可能性越大,炎性下背痛對診斷強直性脊柱炎很重要,IBP as gold standard 隨著活動而改善(風險比23.1)夜間痛(風險比20.4)隱匿發(fā)病(風險比12.7)40歲前發(fā)病(風險比9.9)休息無緩解(風險比7.7),Sieper J, et al. Ann Rheum Dis,2009,Jan 15. [Epub ahead o

8、f print],,5條中滿足4條,敏感性77-79.6%,特異性72.4-91.7%,鑒別有類似炎性下背痛的其他疾病,纖維肌痛綜合征:休息時加重,隨伸展運動或活動而減輕,但晨僵<半小時,有11個壓痛點腰椎骨質(zhì)增生:休息后、夜間或晨 起時加重,稍活動后痛減 輕,但活動過多或勞累后 痛又加重,且晨僵<半小時, X線易鑒別,,如何診斷強直性脊柱炎？ --1984

9、年修訂的紐約標準,臨床表現(xiàn)炎性下背痛腰椎活動受限擴胸度減少X線片: 雙側骶髂關節(jié)炎2級以上, 單側3級以上,,確診:骶髂關節(jié)炎加3項臨床表現(xiàn)中的一項,強直性脊柱炎的腰椎活動受限,是中晚期表現(xiàn)各方向均活動受限,,注: 腰間盤突出癥:前屈、旋轉和側彎受限,而后伸不受限(不合并椎管狹窄時) 脊柱退行性變晚期:各方向也均受限,脊柱活動度的觀測方法 --修改的Schober試驗,雙

10、足分開平行直立,足外緣間距30cm,標記雙髂嵴水平線中點(L4/5結合處),該點上方10cm標記第2點,下方5 cm標記第3點腰盡量前屈(膝保持伸直),測定第2點和第3點間距離,超出15cm的數(shù)值即為腰活動度正常值:4cm以上,,如何診斷強直性脊柱炎？ --1984年修訂的紐約標準,臨床表現(xiàn)炎性下背痛腰椎活動受限擴胸度減少X線片: 雙側骶髂關節(jié)炎2級以上, 單側3級以上,,確診:骶髂關

11、節(jié)炎加3項臨床表現(xiàn)中的一項,強直性脊柱炎的擴胸度降低,是中晚期表現(xiàn)量化測定方法患者直立,用軟尺測量第4肋間隙水平(婦女乳房下緣)深吸氣和深呼氣之胸圍差陽性值:<2.5cm,,1984年紐約標準的診斷敏感性差,診斷敏感性83%,特異性98%患者平均發(fā)病7年左右才能被診斷尤其對早期或不典型者很易漏診(1.5%-10%患者表現(xiàn)不典型),,,如何早期診斷強直性脊柱炎 ？,如何早期診斷強直性脊柱炎,HLA-B27可大大增加診斷可

12、能性不作為“確診”手段,不能替代骶髂關節(jié)炎一般人群中,每1000人中約40-80名B27陽性,而AS僅2名左右10％左右AS病人B27陰性骶髂MRI:對骶髂關節(jié)炎的確診早于平片,比CT優(yōu)越,,早期強直性脊柱炎的骶髂關節(jié)MRI,T1加權:左側髂骨骨髓有信號密度彌漫性降低,提示有較高含水量(炎癥),,,,早期強直性脊柱炎的骶髂關節(jié)MRI,T2加權:在T1加權低密度處信號輕度增高(炎癥),,,,早期強直性脊柱炎診斷標準

13、 --Mau等,標 準 記 分遺傳學 HLA-B27 1.5臨床 炎性腰痛

14、 1 自發(fā)或壓迫骶髂關節(jié)引起下腰痛, 放射至臀部或大腿 后部;自發(fā)或壓迫誘發(fā)的胸痛或擴胸受限(15mm/h, 女>25mm/h) 年齡≥50歲(男>20mm/h, 女性>30mm/

15、h)放射學 脊柱: 韌帶骨贅, 椎體變方, 方形椎 1 累及骨突關節(jié)或肋骨椎骨橫突關節(jié),* 積分≥3.5可診斷,,,,Z Rheumatol,1990,49(2):82-7.,早期強直性脊柱炎診斷標準,影像學:X線:根據(jù)1984年紐約修訂標準雙側2級以上或單側3級以上 或MRI

16、:活動性(急性)骶髂關節(jié)炎,臨床特征 1. 炎性背痛(根據(jù)專家) 2. 脊柱外表現(xiàn)(?1項):關節(jié)炎,肌腱端炎 (跟足跟),虹膜炎,指趾炎,銀屑病,克羅恩病/ 潰瘍性結腸炎 3. 對NSAIDs反應好 4.脊柱關節(jié)病家族史 5. HLA-B27 6. CRP或ESR增高,確診:影像學+ ?1項臨床特征;或 ?3項臨床特征 敏感性 97.1%,特異性94.7%,,An

17、n Rheum Dis. 2009 Mar 17. [Epub ahead of print],其他脊柱關節(jié)炎的診斷,,炎性腰背痛、下肢非對稱性大關節(jié)炎和(或)肌腱端炎,炎性腸病,銀屑病,骶髂關節(jié)X片雙側II或單側III級,,,,,有,無,,腸病性關節(jié)炎*,強直性脊柱炎,銀屑病關節(jié)炎*,,,有,無,有,未分化脊柱關節(jié)炎,,無,反應性關節(jié)炎*,,發(fā)病前腸道或泌尿道感染史,,均有具體的診斷或分類標準,銀屑病關節(jié)炎的新分類標準

18、 --2006 CASPAR標準,肯定炎性關節(jié)病(關節(jié)、脊柱或肌腱端)+如下3項以上銀屑病: (1)現(xiàn)在:醫(yī)生證實銀屑病皮疹或頭皮疹;(2)過去:患者或醫(yī)生證實銀屑病史;(3)家族史:第1代或第2代親屬銀屑病史指甲改變:現(xiàn)體檢有典型銀屑病指甲營養(yǎng)不良包括凹陷、甲剝離和角化過度等RF陰性:除乳膠凝集法以外的方法檢測,最好ELISA法,參考范圍內(nèi)指趾炎: (1)目前:整個指趾腫脹;(2)過去: 醫(yī)生記錄到指趾炎史鄰近關節(jié)新

19、骨形成的放射學: 手或足X線平片示關節(jié)間隙附近有III級骨化(但不是骨贅形成),Taylor WJ, et al. Arthritis Rheum,2006,54:2665-73,,診斷敏感性和特異性分別為91.4%和98.7%*CASPAR=Classification criteria for the study of PsA study,1973 Moll & wright 標準:銀屑疹+炎性關節(jié)炎(外周關節(jié)炎和/或脊柱

20、炎)+RF(-),脊柱關節(jié)病的ESSG標準,,1項主要條件+1項次要條件可確診。敏感度為87%,特異度87%。如增加B27 (+)進入標準,則敏感度82.6%,特異度89.2%。如剔除放射線的骶髂關節(jié)炎,則敏感度78.4%,特異度為89.6%,Dougadosm,et al.Arthritis Rheum,1991,34:1218-27,,,,內(nèi) 容,為什么要重視？如何診斷？如何治療？,,強直性脊柱炎的治療原則,加強病人教育睡硬床

21、墊禁吸煙避免創(chuàng)傷:防止因脊柱骨質(zhì)疏松引起骨折每天功能鍛煉(如游泳),合理參加運動與娛樂合理用抗風濕藥:開始以快作用藥(非甾類抗炎藥)和慢作用藥(柳氮磺吡啶等)聯(lián)合, 等慢作用藥起效后,撤除快作用藥社會支持,,強直性脊柱炎的治療選擇,過去用藥史及經(jīng)濟情況如何判斷是活動期(積極治療)還是晚期非活動期(對癥、輔助和外科治療為主)是中軸受累型還是外周關節(jié)受累型了解有無重要器官或部位(虹膜炎和髖等)的受累,,,強直性脊柱炎病

22、情活動判斷 --BASDAI評價,A 過去1周你感受到的疲勞/困倦的總體程度B 過去1周你感受到的頸痛、背痛和髖痛的總體程度C 過去1周你感受到的其他關節(jié)疼痛/腫脹(不包括頸痛、背痛和髖痛)的總體程度D 過去1周你感受到的因觸痛導致不適的總體程度？E 過去1周你清醒后感受到的晨僵的總體程度？F 當你清醒后晨僵持續(xù)多長時間？請在下列標尺上標出,,,,晨僵,強直性脊柱炎病情活動判斷

23、--BASDAI評價,BASDAI總評分(平均分)計算法 0.2×[A+B+C+D+(E+F)/2]總得分越高,病情越活動>4分表示病情活動,,活動期強直性脊柱炎的常規(guī)治療 --ASAS/EULAR recommendations for AS management,,教育鍛煉理療康復,非甾類抗炎藥,局部皮質(zhì)激素治療,柳氮磺吡啶,手術,止痛藥物,中軸受累,外周受

24、累,抗TNF生物制劑,Zochling J,et al. Ann Rheum Dis, 2006,65:423-32.,雙膦酸鹽？,活動期強直性脊柱炎的常規(guī)治療 --非甾類抗炎藥,長期用NSAID似乎更能阻止結構破壞的進展如不考慮藥物毒性因素,則尚無證據(jù)表明某種NSAIDs療效優(yōu)于另一種NSAIDs因NSAIDs對緩解關節(jié)炎疼痛的療效存在個體差異,故當用一種NSAIDs無效時,

25、 可試改用其他NSAIDs禁止兩種以上NSAID合用,,Arthritis Rheum, 2008, 59:1058-1073Ther Clin Risk Manag. 2007,3(6):1125-33.,活動期強直性脊柱炎的常規(guī)治療 --柳氮磺吡啶,活性成分主要是磺胺吡啶可能與抗菌、抗炎及調(diào)節(jié)免疫有關,通過抗腸壁炎癥,使腸壁通透性恢復正常,防止抗原通過受侵犯的腸

26、壁進入機體起效較慢,通常4-6周,為增加耐受性, 遞增法增至常規(guī)量2.0g/d,維持1-3年適于伴外周關節(jié)明顯受累的活動期,對脊柱和肌腱端病無效或療效不佳(仍可試用于脊柱型早期,尤其伴腸道炎癥者),,活動期強直性脊柱炎的抗TNF治療,生物制劑國內(nèi)已上市Etanercept (益塞普): 75KDa IgG1融合蛋白Infliximab (類克):嵌合性單克隆IgG1抗體國內(nèi)未上市:阿達木單抗(Adalimumab,商品名Hu

27、mira),完全人源化的重組TNFα IgG1單克隆抗體 非生物制劑: 沙利度胺(反應停),,國內(nèi)已上市的抗TNF生物制劑,,,,,,,,,,,,,,,,,,,人IgG1-Fc部分,,特異性結合部位,Etanercept3(益塞普),Infliximab2(類克),,嵌合性單克隆 TNF?抗體,p75 人 TNF受體-IgG1-Fc 融合蛋白,,活動期強直性脊柱炎的抗TNF治療,三種抗TNF生物制劑的有效率均為60%-80%,

28、BASDAI 50改善為50%-60%(安慰劑6%-9%)益塞普:使用方便和便宜,可單獨用,不產(chǎn)生嵌合型抗體, 患者依從性好,,BASDAI= Bath ankylosing spondylitis disease activity index,以列舉病例談強直性脊柱炎治療,患者,男,23歲,因腰骶部痛6個月就診。腰骶部痛以下半夜為主,活動后減輕,伴晨僵45分鐘,查體:雙骶髂關節(jié)壓痛和雙“4”字征陽性。化驗B27(+),ESR 15m

29、m/h,CRP 0.82mg/L,骶髂CT示雙側II級改變。患者平時易腹瀉,但無血便和里急后重。診斷強直性脊柱炎(活動期)問題1:下一步的治療?,,問題1的考慮,患者教育:加強功能鍛煉和正確姿態(tài)口服非甾類抗炎藥:美洛昔康15mg, 1次/晚飯后,至少持續(xù)服至二線藥起效長效制劑對后半夜痛起作用用二線藥柳氮磺吡啶0.5g,2/d,1周后無副作用,加量到1.0g,2/d早期脊柱型AS有一定療效平時易腹瀉可能會一箭雙雕,,強直性脊柱

30、炎治療后隨訪情況1,患者用美洛昔康和柳氮磺吡啶1個月后,癥狀得到改善,但出現(xiàn)較嚴重遲發(fā)性皮膚過敏反應,經(jīng)停藥和抗過敏得到控制,但再次出現(xiàn)下半夜腰骶痛和晨僵問題2:經(jīng)判定兩藥均可能過敏,但以柳氮磺吡啶可能性大,下一步如何選擇用藥?,,問題2的考慮 --一線藥選擇,可用化學結構與美洛昔康不同的非甾類抗炎藥萘丁美酮1.0g,1/晚 或吲哚美辛100mg,肛入,每晚1次 或雙氯芬酸鈉緩釋劑 數(shù)

31、天后再加二線藥(如同時多種藥無法鑒定哪種藥的過敏等),,注意:塞來昔布帶磺胺基團,慎用或禁用,問題2的考慮 --二線藥選擇,,經(jīng)濟情況,差,好,5-氨基水楊酸, 或,,,反應停(6個月時療效最好,80%有效),或,,備選來氟米特或甲氨喋呤,生物制劑(益塞普等),改反應停,,至少3個月,結核篩選,,提示抗TNF生物制劑有效的指證:年齡較小;CRP水平較高;B27陽性;未使用過TNF拮抗劑,Rudw

32、aleit M,et al.J Rheumatol, 2009,36(4):801-8.,雙膦酸鹽(帕米膦酸鹽,阿侖膦酸鹽),,強直性脊柱炎治療后隨訪情況2,因經(jīng)濟困難,患者選擇了反應停50mg,每晚1次,漸加量到100mg/晚。同時服用了雙氯芬酸鈉緩釋劑75mg,1/d問題3:患者近期結婚想生育,據(jù)說 反應停引起海豹胎,咋辦？問題4:近期胃痛,便稍黑,胃鏡示 多發(fā)性胃潰瘍,便潛血(+),咋辦?,,問題3的考慮,尚無男性

33、患者服反應停引起胎兒畸形報道,但以防萬一,需停用引起胎兒畸形主要為孕婦(最危險期為孕3~8周,即使1次服藥50mg或25mg/日 2~3次即可),,強直性脊柱炎治療后隨訪情況3,因經(jīng)濟困難,患者選擇了反應停50mg,每晚1次,漸加量到100mg/晚。同時服用了雙氯芬酸鈉緩釋劑75mg,1/d問題3:患者近期結婚想生育,據(jù)說反應停可引起海豹胎,咋辦？問題4:近期胃痛,便稍黑,胃鏡示多發(fā)性胃潰瘍, 便潛血陽性,咋辦?,,問題4的考慮,

34、停雙氯芬酸鈉緩釋劑,戒煙加抑酸劑,首選質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑作用強,對白天和夜間均有作用(法莫替丁對白天差,且快速耐藥,停藥易反跳)增高胃液PH值>6.0是胃止血關鍵加胃黏膜保護劑(胃酸低者):米索前列醇,硫糖鋁查HP,感染者根治:三聯(lián)療法(奧美拉唑20mg,qd,克拉霉素500mg,bid;阿莫西林1.0g,bid;療程7天),,胃潰瘍治愈后,謹慎選擇和使用NSAIDs從薈萃分析看,塞來昔布有較好胃腸道安全性,但患者磺

35、胺過敏不能用可選另一種COX2選擇性抑制劑依托考昔120mg,1/d劑量盡可能小,使用間隔盡可能延長同時用米索前列醇或質(zhì)子泵抑制劑,問題4的考慮,,Goldstein JL,et al. Am J Gastroenterol. 2000 Jul;95(7):1681-90,強直性脊柱炎治療后隨訪情況4,患者因結婚生育及思想不重視,一直僅間斷性服依托考昔,2年后因腸道感染,出現(xiàn)后背部、左膝和左髖痛,其中左膝腫脹,X線片顯示左膝正常,

36、而左髖狹窄問題5:患者此時如何治療？,,局部處理:復方倍他米松4mg 或益塞普25mg 左膝關節(jié)內(nèi)注射聯(lián)合用兩種慢作用藥或抗TNF制劑(髖受累預后差)柳氮磺吡啶+甲氨蝶呤柳氮磺吡啶+來氟米特柳氮磺吡啶+反應停反應停+來氟米特抗TNF生物制劑,問題5的考慮,,,需循證醫(yī)學證實,強直性脊柱炎治療后隨訪情況5,患者仍未堅持服用藥物,而改服祖?zhèn)髅胤?5年后一次連續(xù)開夜車外出參加會議,第二天出現(xiàn)左眼急性虹膜炎(同1年內(nèi)第2次發(fā)作)

37、問題6：眼科和風濕科如何處理？,,問題6的考慮,眼科:局部外用激素點眼液和散瞳劑,必要時結膜下或球旁注射激素,,問題6的考慮,風濕科雖然柳氮磺吡啶可降低眼炎發(fā)作和虹膜后粘連的頻率,但磺胺過敏不能用全身用激素,開始強的 松1mg/kg.d,7天后 減量,3～4周后終止,,問題6的考慮,對激素無效或依賴或后葡萄膜受累者,用非烷化制劑如甲氨蝶呤或來氟米特,如仍無效,可聯(lián)合多種非烷化劑或改用烷化劑對以上無效的后葡萄膜受累者,

38、可靜脈免疫球蛋白 抗TNFα制劑:可明顯降低發(fā)作次數(shù),其中Infliximab 較Etanercept更明顯(單劑量10mg/kg Infliximab平均8天緩解眼炎),,強直性脊柱炎治療后隨訪情況6,患者始終不重視治療,發(fā)病14年后,出現(xiàn)脊柱駝背,行走困難,后背稍晨僵,雙髖行走時痛和活動受限,化驗CRP和ESR均正常,X 線片示雙髖均勻狹窄,股骨頭無塌陷,脊柱竹節(jié)樣改變。骨密度:腰椎骨量減少。問題7:患者此時如何治療？,,功能鍛