先天性肌病ppt課件

1、先天性肌病,1,定義,先天性肌?。–ongenital myopathies, CMs）是一組單基因遺傳性骨骼肌疾病，臨床多以新生兒/幼年起病肌無力，伴/不伴肌張力低下，病情穩(wěn)定或緩慢進(jìn)展，骨骼肌活檢具有特征性病理改變。,2,分類,根據(jù)特征性病理表現(xiàn)分類： 1）軸空性肌病 2）中心核肌病；3）桿狀體肌病；4）肌球蛋白儲積病5）肌纖維類型不均等癥（選擇性I 型肌纖維萎縮）。,3,遺傳方式,常染色體顯性遺傳常染色體隱性遺傳

2、X 連鎖隱性遺傳及散發(fā)多種遺傳方式,4,臨床表現(xiàn),1.起病早：多數(shù)在出生時或出生后早期，多發(fā)生在生后1年之內(nèi)出現(xiàn)肌力及肌張力低下、肌萎縮。2.病程靜止或緩慢進(jìn)展3.肢體無力以近端肢體和軀干為主，可以伴有眼外肌和面肌、呼吸肌的受累，可伴有特殊肌病容貌（細(xì)長臉、眼外肌受累、張口貌、高腭弓等）。,5,特點(diǎn),1.遺傳特異性2.臨床異質(zhì)性3.基因型不同 病程亦不同,6,,雖然每一種病理類型的肌肉病都與多個基因突變相聯(lián)系，但每個基

3、因發(fā)生突變的概率不同，如中央軸空病的最常見致病基因?yàn)?RYR1(占 90%），另外他還與MYH7、SEPN1相關(guān)。,7,,一項(xiàng)回顧性橫斷面研究，納入英國一個兒科神經(jīng)肌肉中心自 1984 年 -2012 年確診的 125 例 CMs 患者。其中 99 例有明確的基因型，其中 RYR1 基因突變的病例最多，達(dá) 44 例；76% 的病例是在新生兒或嬰兒期發(fā)病，出生時 30.4% 患者需要輔助呼吸，25.2% 患者需要鼻飼喂養(yǎng)。,8,,先天性

4、RYR1 相關(guān)性肌病在延髓并發(fā)癥及存活率方面表現(xiàn)出更加溫和的病程，即使是那些重癥病例，也不需要長期應(yīng)用呼吸機(jī)輔助呼吸，而且隊(duì)列中所有 RYR1 突變病例均可存活。其中 12% 患者死亡，這與 ACTA1、MTM1 或 KLHL40 基因突變相關(guān)，且大部分于 1 年內(nèi)死亡。與顯性遺傳病相比，隱性遺傳病需行胃造口術(shù)的概率更高。,9,實(shí)驗(yàn)室檢查,血清 CK 正常或輕度升高。EMG 為肌源性改變或大致正常。病理檢查：肌纖維直徑大小及

5、類型分布異常，胞漿內(nèi)存在病理性特殊結(jié)構(gòu)；少見變性、壞死及再生肌纖維，無糖原及脂肪成分蓄積。,10,診斷,臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查基因檢測病理檢查排除其他類型的肌病,11,診斷面臨挑戰(zhàn),1、臨床表現(xiàn)為非特異性2、肌肉活檢取材的局限性，有時需要反復(fù)活檢3、基因檢測及報告解讀的挑戰(zhàn)性：多數(shù)先天性肌病的與多個基因突變有關(guān)，而相同的基因突變也可導(dǎo)致不同的病理改變。,12,鑒別診斷----肌營養(yǎng)不良,是以骨骼肌變性、壞死為主要病理改變，以進(jìn)行

6、性肌無力、肌萎縮為臨床特征的一組遺傳性肌病。多數(shù)肌營養(yǎng)不良的血清酶明顯升高，肌電圖顯示肌源性損害。應(yīng)注意，CK正?；蜉p度升高不能除外肌營養(yǎng)不良，需行肌肉活檢進(jìn)一步明確。,13,鑒別診斷----炎性肌病,肌肉活檢顯示肌肉內(nèi)血管周圍或肌纖維之間大量炎性細(xì)胞浸潤，肌束周圍肌纖維萎縮、肥大、變性。血清CK明顯升高( 部分患者可正常或輕微升高) ，肌電圖顯示為肌源性損害。,14,鑒別診斷----內(nèi)分泌性肌病,內(nèi)分泌激素的異常，如甲狀腺功能亢進(jìn)或

7、減退、甲狀旁腺功能亢進(jìn)以及長期使用糖皮質(zhì)激素影響體內(nèi)蛋白合成和能量代謝，導(dǎo)致內(nèi)分泌性肌病、肌肉活檢可見肌纖維大小不等、肌原纖維網(wǎng)紊亂、選擇性型纖維萎縮，不伴有明顯的肌纖維壞死內(nèi)分泌性肌病患兒除出現(xiàn)肌無力、肌萎縮外，還常常出現(xiàn)內(nèi)分泌異常相關(guān)的癥狀和體征。,15,鑒別診斷----代謝性肌病,代謝性肌病是一組以骨骼肌糖原和脂肪代謝異常為主的肌病，包括糖原代謝性肌病、脂肪代謝性肌病及線粒體( 腦) 肌病等。過多的糖原、脂肪在肌肉組織中沉積，可破

8、壞骨骼肌的正常結(jié)構(gòu); 也影響機(jī)體的能量代謝，可導(dǎo)致肌無力、運(yùn)動不耐受等代謝性肌病的肌電圖檢查結(jié)果多為肌源性損害。,16,治療,目前無根治方法，主要針對肌無力的并發(fā)癥給予對癥支持治療。如矯形治療，外科治療，呼吸支持，鼻飼喂養(yǎng)等。,17,中央軸空病,中央軸空病（Central core disease, CCD）屬于軸空性肌?。–ore disease），是最常見的先天性肌病之一。是人類第一個被描述的先天性肌病，于1956年由Magee

9、等醫(yī)師報道。,18,中央軸空病,臨床以嬰兒期或兒童期發(fā)病，四肢近端肌力及肌張力低下，呈良性或緩慢進(jìn)行性加重。面肌受累比較少見，可伴有髖關(guān)節(jié)脫位、脊柱側(cè)彎、足部畸形包括馬蹄內(nèi)翻足和扁平足等。,19,CCD病理,肌纖維橫斷面上經(jīng)氧化酶染色，在肌細(xì)胞胞漿的中央位置出現(xiàn)單個的周邊境界清晰的軸空結(jié)構(gòu)，軸空在縱軸切面上貫穿于肌纖維的全長。,20,基因檢測,RYR1基因突變被認(rèn)為是導(dǎo)致先天性肌病最常見的致病基因，可見于多種病理類型的先天性肌病患者，主

10、要是中央軸空?。ㄕ?0%）和多微小軸空病。,21,新的治療研究,一項(xiàng)研究對患中央軸空病合并線粒體功能障礙的病人，進(jìn)行有氧鍛煉（每周3次，每次20分鐘）及沙丁胺醇治療1年后，患兒的肌肉力量增加和FEV1增加。 L. T. W. Schreuder, Successful use of albuterol in a patient with central core disease and mitochondrial

11、dysfunction. J Inherit Metab Dis. 2010; 33(Suppl 3): 205–209.,22,治療,一項(xiàng)研究在病理檢查中，發(fā)現(xiàn)患兒有兩個隱性突變，導(dǎo)致RYR1的顯著減少，患兒父親包括一個新的假外顯子在RYR1 mRNA，導(dǎo)致插入額外的氨基酸，產(chǎn)生不穩(wěn)定蛋白。 U7-AON l慢病毒載體促進(jìn)外顯子跳讀對原始肌肉細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞，減少假外顯子，可以增加RYR1蛋白表達(dá)，恢復(fù)鈣的正常釋放。外顯子跳讀可能是

12、個治療策略。 John Rendu, Exon Skipping as a Therapeutic Strategy Applied to an RYR1 Mutation with Pseudo-Exon Inclusion Causing a Severe Core Myopathy，Hum Gene Ther. 2013 Jul; 24(7): 702–713.,23,,消除 CASQ

13、1（隱鈣素1）基因，可以引起線粒體損傷，氧化應(yīng)激，影響骨骼肌核結(jié)構(gòu)的形成。提示抗氧化劑可能對CCD有治療作用。Cecilia Paolini, Oxidative stress, mitochondrial damage, and cores in muscle from calsequestrin-1 knockout mice，Skeletal Muscle20155:10.Cecilia