庫欣綜合征診治進展

1、庫欣綜合征診治進展和阜外經(jīng)驗,馬文君國家心血管病中心 高血壓診治中心中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院,目 錄,CS定義、遺傳及流行病學CS病因CS診斷和治療,跨界的神外之父,Medscape “歷史上50位最有影響力的醫(yī)生”第16位 “在他之前，動腦外科手術的病人十有八九都要喪命，而在他之后，十有八九都能得救?！睋螏煨烂貢嗄甑腗adeline Stanton：垂體是“老爺子的初戀，也是他唯一的真愛”最早將血壓計引進

2、美國醫(yī)學界的人1926年憑《威廉·奧斯勒爵士的傳記》（其導師，No.1）獲普利策獎,（Harvey Cushing，1869~1939）,庫欣綜合征定義,是由各種病因導致的高皮質醇血癥，作用于靶器官，引起的以向心性肥胖、高血壓、糖代謝異常、低鉀血癥和骨質疏松為典型表現(xiàn)的一種綜合征,4,1932年，庫欣發(fā)表論文《垂體嗜堿細胞腺瘤及其臨床表現(xiàn)（垂體嗜堿細胞增生）》 “……一種綜合征，包括令人痛苦的肥胖、多毛、閉經(jīng)、

3、第二性征過度發(fā)育，伴有輕度腦積水和腦壓增高”。,庫欣綜合征可包含于以下疾病,MEN1家族性孤立性垂體腺瘤(AIP)McCune-Albright syndrome (GNAS)Carney complex (PRKAR1A)MEN4 (CDKN1B),Front Endocrinol (Lausanne). 2016 Aug 30;7:111,遺傳及流行病學,年發(fā)病率為2-3/106，其患病率約40/106約75％的Cushi

4、ng綜合征患者有高血壓常顯； PDE11A、PDE8B、PRKAR1A、ARMC5、AIP、MEN1,USP8基因體細胞突變?yōu)锳CTH腺瘤常見遺傳學異常,USP8體細胞突變在女性中較為常見，表現(xiàn)為較小的腫瘤，但腫瘤組織往往可產(chǎn)生更多的ACTH,Cushing’s disease: towards precision medicine.Cell Research (2015) 25:649-650 . Reincke M, Sbier

5、a S, Hayakawa A, et al.Nat Genet 2015; 47:31-38.Ma ZY, Song ZJ, Chen JH, et al. Cell Res 2015; 25:306-317,庫欣分子機制和病理,The Many Faces of Primary Aldosteronism and Cushing Syndrome: A Reflection of Adrenocortical Tumor Hete

6、rogeneity.Front Med (Lausanne). 2018 Mar 12;5:54,庫欣綜合征基因異質性,病因分類和相對患病率,CS診斷思路,重點篩查人群,篩查試驗LDST,ACTHHDST影像學檢查,庫欣綜合征,重點篩查人群⑴年輕患者出現(xiàn)骨質疏松、高血壓等與年齡不相稱的臨床表現(xiàn)； ⑵具有CS的臨床表現(xiàn)，且進行性加重，特別是有典型癥狀如肌病、多血質、紫紋、瘀斑和皮膚變薄的患者；⑶體重增加而身高百分位下降，生長停

7、滯的肥胖兒童； ⑷腎上腺意外瘤。,庫欣綜合征兒童發(fā)育異常,A growth chart diagnostic of patient with Cushing syndrome: there is no other pediatricdisease where progressive acceleration of significant weight gain is accompanied by adecline of growt

8、h velocity down to complete stagnation of growth (while weight gaincontinues unabated). The challenge is to diagnose the disease in the early phases of these growth chart changes.,老年庫欣一例,老年庫欣一例,李XX，女，29歲肥胖3年，活動后氣促伴浮腫1月

9、，加重2周銀屑病10年近3年月經(jīng)不規(guī)律，7/1-6月父患高血壓PE：BP160/100(雙)，HR72bpm，律齊，雙肺清，體貌特征見圖,Case：特殊體征,Case：特殊體征,,,,定性診斷,篩查試驗：至少同時進行兩項檢查。因CS患者體內(nèi)皮質醇濃度有波動，推薦至少測定2次尿或唾液皮質醇水平。①24小時尿游離皮質醇（24hUFC）②午夜唾液皮質醇測定③血清皮質醇晝夜節(jié)律確診試驗：篩查試驗結果異常時，行1mg過夜或經(jīng)典小劑

10、量地塞米松抑制試驗進行確診,2011庫欣綜合征專家共識/中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會,定性診斷,篩查試驗：如2項以上檢查異常，則高度懷疑CS，需要進行下一步定位檢查 。因CS患者體內(nèi)皮質醇濃度有波動，推薦至少測定2次尿或唾液皮質醇水平。24小時尿游離皮質醇（24hUFC）午夜唾液皮質醇測定1mg過夜地塞米松抑制試驗：經(jīng)典小劑量地塞米松抑制試驗：檢查前留24 h UFC或者清晨血皮質醇作為對照 ，之后0.5mg，q6hX2d，服藥第2天

11、留24 h UFC水平或服藥2 d后測定清晨血皮質醇,中國庫欣病診治專家共識(2015)/中國垂體腺瘤協(xié)作組,庫欣篩查流程,2008國際內(nèi)分泌學會,假性皮質醇增多癥,盡管庫欣綜合征在上述情況中存在的可能性不大，但在罕見情況下亦是可以存在的。若患者的臨床可疑指數(shù)高（尤其是第一組患者），仍須進行篩查及確診試驗,24小時尿游離皮質醇,檢測方法：留取24 h全部尿量進行皮質醇水平檢測。記錄24 h總尿量,混勻后留取約5~10 ml 尿液送檢。

12、告知患者不要過多飲水。留尿期間避免使用包括外用軟膏在內(nèi)的任何劑型的腎上腺糖皮質激素類藥物。（72h）因UFC變異很大, 故至少應該檢測2次24 h UFC。,24小時尿游離皮質醇,結果分析：推薦使用各實驗室的正常上限做為陽性標準。因大多數(shù)兒童患者 的體重接近成人體重( >45 kg) ,故成人的24hUFC的正常范圍 也適用于兒童患者。飲水量過多( ≥5 L/d) 、任何增加皮質醇分泌的生理或病理狀態(tài)（見表）都會使UF

13、C升高而出現(xiàn)假陽性結果。GFR<60 ml /min時可出現(xiàn)UFC明顯降低的假陰性結果。周期性庫欣綜合征患者的病情休止期及一些輕癥患者的UFC水平可以正常,但此時測定唾液皮質醇水平則更有診斷價值。,血清皮質醇晝夜節(jié)律測定,檢測方法： 檢測血清皮質醇晝夜節(jié)律需要患者住院48 h或更長時間，以避免因住院應激而引起假陽性反應。測定8:00、16:00和午夜0:00的血清皮質醇水平午夜行靜脈抽血時必須在喚醒患者后1~3 mi n

14、內(nèi)完成并避免多次穿刺的刺激，或通過靜脈內(nèi)預置保留導管采血,以盡量保持患者于安靜睡眠狀態(tài)。,過夜1mgDST,需要2天時間，第1天晨8：00取血(對照)后（不必須*），于次日0：00口服地塞米松1 mg，晨8：00再次取血(服藥后)，標本保存待測定血清皮質醇水平切點值1．8ug／dl(50 nmol／L)，則其敏感性>95％、特異性約80％；,*中國庫欣病診治專家共識(2015)/中國垂體腺瘤協(xié)作組,經(jīng)典小劑量DST---方法,口

15、服地塞米松0.5 mg，每6小時1次，連續(xù)2天，服藥前和服藥第2天分別留24 h尿測定UFC或尿17一羥類固醇(17一OHCS)，也可服藥前后測定血清皮質醇進行比較。對于體重<40 kg的兒童，地塞米松劑量調整為30 pg·kg～·d～，分次給藥。,較1 mg DST的特異性高，正常人口服地塞米松第2天，24 h UFC40 kg的兒童。,經(jīng)典小劑量DST---結果判定,TSH ratio,in

16、 Cushing's syndrome (CS) patients, the nocturnal serum TSH surge is abolishedrecruited 136 inpatients for differential diagnosis of CS or subclinical CS (SCS), and 21 inpatients with depress

17、ion at Osaka University Hospital. Serum TSH surge was assessed by the midnight-to-morning serum TSH ratio.The diagnostic accuracy of TSH ratio (cutoff value 1.0) yielded sensitiv

18、ity 90.9% specificity 95.0% The specificity of TSH ratio was significantly higher than LDDST and midnight serum cortisol test. The sensitivity of TSH ratio was significantly higher than UFC

19、.,Endocr J. 2018 Aug 27;65(8):841-848.,各項檢查注意事項,Endocrinol Metab (Seoul). 2018 Jun; 33(2): 139–146.,特殊人群,2011庫欣綜合征專家共識,病因診斷,血漿促腎上腺皮質激素濃度（ACTH）：鑒別ACTH依賴性和非依賴性CS；大劑量DST：鑒別庫欣病和異位ACTH綜合征。促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）興奮試驗：鑒別庫欣病和異

20、位ACTH綜合征去氨加壓素（DDAVP）興奮試驗：CRH興奮試驗的替代試驗，但診斷敏感性和特異性均低于前者。,ACTH,8：00（—9：00）am：ACTH20 pg／ml(4 pmoL／L)則提示為ACTH依賴性庫欣綜合征,灰區(qū)患者的鑒別,血ACTH在CS鑒別診斷中的作用有限 建議應用HDST鑒別診斷CS，尤其是灰區(qū)患者,Endocrinol Metab (Seoul). 2015 Sep;30(3):297-304.,The

21、cut-off values for plasma ACTH, percentage suppression of serum cortisol, and UFC after HDST were 5.3 pmol/L, 33.3%, and 61.6%, respectively. The sensitivity and specificity of plasma ACTH measurement were 84.2% and 94.3

22、%, those of serum cortisol were 95.8% and 90.6%, and those of UFC after the HDST were 97.9% and 96.7%, respectively.,亞臨床庫欣,serum cortisol ≥1.8 μg/dL （日本既往 ≥ 3.0 ）after a positive response to a 1-mg dexamethasone suppres

23、sion test a low morning adrenocorticotropic hormone (ACTH) level (<10 pg/mL) a loss of the diurnal serum cortisol rhythm.,Intern Med. 2018 Sep 1;57(17):2467-2472.,亞臨床庫欣,New diagnostic criteria o

24、f adrenal subclinical Cushing's syndrome: opinion from the JapanEndocrine SocietySerum cortisol ≥5 μg/dL after a 1-mg DST alone is considered sufficient to judge autonomous co

25、rtisol secretion for the diagnosis of SCSClinical evidence suggests that serum cortisol ≥1.8-2.9 μg/dL after a 1-mg DST is not always normal, so cases who meet the cutoff value as well as a basal ACTH level <10 pg/mL

26、 (or poor ACTH response to CRH) and nocturnal serum cortisol ≥5 μg/dL are proposed to have SCS.surgery if cases show serum cortisol ≥5 μg/dL after a 1-mg DST (or are disheartened by treatment-resistant problems) or susp

27、icious cases of adrenal cancer,Endocr J. 2018 Apr 26;65(4):383-393,大劑量DST—方法,(1)口服地塞米松2mg，每6小時1次，服藥2天，即8 mg／天×2天的經(jīng)典大劑量DST，于服藥前和服藥第二天測定24 h UFC或尿17一OHCS；(2)單次0:00點口服8 mg地塞米松的過夜大劑量DST；(3)靜脈注射地塞米松4—7 m

28、g的大劑量DST法；后兩種方法于用藥前、后測定血清皮質醇水平進行比較該檢查主要用于鑒別庫欣病和異位ACTH綜合征,大劑量DST,大劑量DST---結果判斷,如用藥后24 hUFC、24 h尿17一OHCS或血皮質醇水平被抑制超過對照值的50％則提示為庫欣病，反之提示為異位ACTH綜合征,定位檢查,鞍區(qū)MRI：正常人群中MRI檢出垂體瘤的比例亦有10%腎上腺CT：增強、三維重建雙側巖下竇插管取血(bilateral inferio

29、r petrosal sinus sampling，BIPSS)：異位ACTH綜合征病灶定位的特殊檢查,18F-FDG PET／CT,正常垂體位于本底較低的鞍區(qū)，正常垂體組織對18F-FDG的攝取較低,垂體腺瘤對其攝取高于周圍組織懷疑庫欣病而其他檢查無陽性發(fā)現(xiàn)或不確定時，或在術后復發(fā)而CT、MRI很難與術后改變區(qū)分時，可選用,中國庫欣病診治專家共識(2015).中華醫(yī)學雜志，2016，96（11）,J Neurosurg. 2015

30、 Apr;122(4):791-7,18F-FDG PET／CT,Oncol Lett. 2016 Jul;12(1):69-72.,18F-FDG PET／CT,Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2016 Mar-Apr;35(2):118-20.,生長抑素受體顯像(SRS),異位分泌ACTH的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤組織高度表達SSTR，將放射性核素標記的奧曲肽/噴曲肽引人體內(nèi)，能與腫瘤細胞表面的SSTR特異性、高親和

31、力結合，使異位腫瘤顯像。,BMC Cancer. 2006 Apr 27;6:108,,,J Clin Endocrinol Metab. 2015 Sep; 100(9): 3231–3244.,周期性庫欣（Cyclic CS）,1956年發(fā)現(xiàn),非常罕見目前發(fā)現(xiàn)的周期性CS的周期由12小時到86天不等CCS 目前尚無統(tǒng)一的診斷標準,一般認為 CCS 的診斷應符合以下 3 點:①至少 1 次發(fā)作時能達到 CS 的診斷標準 ;②皮質醇

32、水平呈周期性波動,且至少觀察到 3 個波峰和 2 個波谷(波峰時皮質醇水平應超過正常值高限);③排除其他病因(假性 CS、醫(yī)源性 CS 等) 所有引起皮質醇增多癥的病因, 均可以表現(xiàn)為 CCS病因不明,周期性庫欣（Cyclic CS）檢測,午夜唾液皮質醇(nocturnal salivary cortisol,NSC) 穩(wěn)定性好,可在室溫、4℃及-20℃分別保存7天、1月以及3個月以上清晨尿皮質醇/肌酐連續(xù)留取24hUFC標本

33、的操作費時費力, Atkinson等建議連續(xù) 28 天留取晨尿標本檢測尿皮質醇/肌酐值頭發(fā)節(jié)段皮質醇 根據(jù)頭發(fā)長度的不同,可以檢測出過去數(shù)月甚至數(shù)年的皮質醇水平,Clin Endocrinol (Oxf). 2011 Jul;75(1):27-30,Legends indicate the dates the hair samples were collected, the retrospective time course is

34、assigned based on an assumed average hair growth rate of 1 cm/month.,Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2010 Feb;118(2):133-8,Korean J Intern Med. 2016 Jan;31(1):184-7,周期性庫欣（Cyclic CS）檢測,清晨尿皮質醇/肌酐,庫欣綜合征治療,手術治療放射治療： 分次體

35、外照射治療或立體定向放射治療后3—5年內(nèi)可使約50％一60％患者的高皮質醇血癥得到控制,藥物進展,類固醇生成抑制劑和糖皮質激素拮抗劑甲吡酮，酮康唑米非司酮LCI699 (osilodrostat) 類似metyrapone fluconazole ，類似酮康唑酮康唑左旋對映異構體——III期臨床POMC轉錄抑制因子生長抑素類似物帕西瑞肽與多巴胺類似物卡麥角林維甲酸,,同時分泌過量ALD和CORFH-III合并Cushi

36、ng綜合征,病史患者2歲發(fā)現(xiàn)嚴重高血壓、低血鉀癥20歲時發(fā)現(xiàn)醛固酮增多、皮質醇增多雙側腎上腺皮質增生，接受了左腎上腺切除術 Panel基因檢測我們報導了同時具有嚴重的原發(fā)性醛固酮增多癥和Cushing綜合征的FH-III新表型，患者攜帶KCNJ5的雜合性胚系突變p.Glu145Gln，而患者腎上腺ARMC5,PRKAR1A, PDE8B, PDE11A,和PRKACA基因、β-catenin，以及P53免疫活性都均正常。,5

37、2,Tong Anli, Cai Jun et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Nov;101(11):4290-4297.,分別分泌過量ALD（R）和COR（L）,Endocrinol Metab 2015;30:607-613,女，31y，因高血壓及雙腎上腺占位入院無Cushing體貌特征ARR+，鹽水負荷+過夜+，LDST+ 右側部分切除——BP，K，ALD-左側全切——