t細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答

1、免疫應(yīng)答,第五章,一、固有免疫應(yīng)答的特點(diǎn)二、適應(yīng)性免疫應(yīng)答的特點(diǎn),免疫應(yīng)答的類型,兩種免疫應(yīng)答的比較,,固有免疫應(yīng)答,1、固有免疫應(yīng)答的特點(diǎn)2、固有免疫應(yīng)答的格局,識別物：分子模式 病原體相關(guān)分子模式：脂多糖、磷壁酸、肽聚糖 損傷相關(guān)分子模式：胞漿蛋白、核蛋白、代謝分子識別受體：模式識別受體（PRR） Toll樣受體、清道夫受體、甘露糖受體效應(yīng)形式： 吞噬細(xì)

2、胞的吞噬殺滅 補(bǔ)體系統(tǒng)的激活 干擾素的抗病毒作用,固有免疫應(yīng)答的特點(diǎn),固有免疫應(yīng)答的格局,體液因子作用階段 抗菌肽、溶菌酶、補(bǔ)體、細(xì)胞因子、急性期蛋白細(xì)胞作用階段 巨噬細(xì)胞、γδT細(xì)胞 、NKT細(xì)胞、B1細(xì)胞 、NK細(xì)胞,適應(yīng)性免疫應(yīng)答,1、適應(yīng)性免疫應(yīng)答的特點(diǎn)2、適應(yīng)性免疫應(yīng)答的格局,識別物：抗原識別受體：抗原受體（PRR）效應(yīng)物：T/B細(xì)

3、胞、抗體效應(yīng)方式：相對遲緩，有記憶，可耐受,適應(yīng)性免疫應(yīng)答的特點(diǎn),適應(yīng)性免疫應(yīng)答的格局,正向應(yīng)答與負(fù)向應(yīng)答初次應(yīng)答與再次應(yīng)答,正向應(yīng)答與負(fù)向應(yīng)答,正向應(yīng)答：產(chǎn)生效應(yīng)階段的免疫應(yīng)答負(fù)向應(yīng)答：無效應(yīng)階段的免疫應(yīng)答 原因：無合適反應(yīng)克隆 克隆活化受阻,初次應(yīng)答與再次應(yīng)答,初次應(yīng)答： 免疫活性細(xì)胞首次接觸

4、抗原后出現(xiàn)的反應(yīng)格局——一種無免疫記憶細(xì)胞參與的應(yīng)答。再次應(yīng)答： 免疫活性細(xì)胞再次接觸抗原后出現(xiàn)的反應(yīng)格局——一種有免疫記憶細(xì)胞參與的應(yīng)答。,初次應(yīng)答與再次應(yīng)答的抗體變化,初次免疫和再次免疫應(yīng)答中抗體特性的比較,一、補(bǔ)體的激活與效應(yīng)二、吞噬細(xì)胞的激活與效應(yīng)三、NK細(xì)胞的激活與效應(yīng),固有免疫應(yīng)答,補(bǔ)體系統(tǒng),是存在于正常人和動物血清與組織液中的一組與免疫相關(guān)并具有血漿蛋白酶活性和自我調(diào)節(jié)功能的球蛋白　　由多種補(bǔ)體成

5、分組成的非特異性防御系統(tǒng)稱為補(bǔ)體系統(tǒng),補(bǔ)體概念complement,補(bǔ)體系統(tǒng)的組成,,,,經(jīng)典及MBL途徑的 前端反應(yīng)成分C1、MASP、C4、C2、C3,,旁路途徑的前端反應(yīng)成分 C3、B、D、 P因子,共同末端反應(yīng)成分C5、C6、C7、C8、C9,調(diào)節(jié)成分：C1-INH、C4bp、CD55、CD46、H因子、I因子、C8bp、CD59補(bǔ)體受體：CR1、CR2、CR3、CR4,補(bǔ)體系統(tǒng)的

6、激活,一、補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑二、補(bǔ)體活化的MBL途徑三、補(bǔ)體活化的旁路途徑,補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑,定義：由抗原抗體復(fù)合物作為 激活物的激活過程階段：識別階段 活化階段 攻膜階段,識別階段,C1q,C1r,C1s,C1分子模式圖,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,C1q 與 IgM 的結(jié)合,

7、,,C1q 與 IgG 的結(jié)合,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,活化階段,C3轉(zhuǎn)化酶的形成,,,,,,,,C4,C4a,C4b,C4b,C2,C2b,C2a,,C5轉(zhuǎn)化酶的形成,C4b2a,,,,,,,,,,,,,,,,C4b2a3b,,,,,C3,C3a,C3b,,,,,C5,C5b,C5a,,,攻膜階段,,,,C5b67復(fù)合體的形成,C5b,C7,C6,C5b67,,,,,攻膜復(fù)合體的形成,C8,C9,,,,,,,,,,,,

8、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,補(bǔ)體的經(jīng)典激活途徑,,,C4b2a,C3,C3b,C4b2a3b,C5,C5b,C6,C7,C8,C9,C56789——MAC,,,,,,,,,,,,,,+,,,,,,,識別階段,活化階段,攻膜階段,補(bǔ)體活化的MBL途徑,定義：由MBL結(jié)合病原體甘露 糖殘基　　　　引起的補(bǔ)體系統(tǒng)激活過程階段： 識別階段

9、 活化階段 攻膜階段,,C9,,,,,,,,,,,識別階段,活化階段,攻膜階段,,,甘露糖殘基,MBL,MASP,C4,C4b,C2,C2a,C4b2a,C3,C3b,C4b2a3b,C5,C5b,C6,C7,C8,C56789——MAC,,,,,,,,,,,,,,+,,絲氨酸蛋白酶,,,,補(bǔ)體活化的旁路途徑,定義：因?yàn)镃3b滅活受阻引起的 補(bǔ)體系統(tǒng)激活過程步驟：C3的活化與滅活

10、 C3滅活受阻 C3正反饋,的活化與滅活,C3,,,,,,,,,,,,,C3自發(fā)水解,,,,C3,C3a,C3b,C3b,H因子,I因子,C3bi,C3b的自發(fā)形成,C3b的降解,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,C3b,C3bBb,C3bBb,C3bnBb,H因子,I因子,B因子,D因子,Ba,補(bǔ)體系統(tǒng)的旁路激活,,,,,Bb,C3a,C3b,,,C3,C3b,C5,C5b,C6,C7

11、,C8,C56789——MAC,,,,,,+,,C3bnBb,,C3bBb,B因子,D因子,,Bb,,,C3b,,,,,,活化階段,攻膜階段,,C3,正反饋,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,C3正反饋環(huán)路,C4b2b,C3bBb,B因子,D因子,C3,C3b,C3bBb,,,,P因子,,穩(wěn)定C3轉(zhuǎn)化酶,,不同途徑補(bǔ)體系統(tǒng)激活的比較,經(jīng)典途徑,MBL途徑,旁路途徑,免疫復(fù)合物,病原體甘露糖殘基,C1、C4、C2,MASP、C4、

12、C2,病原體表面,C3、B、D,,,,,,,,C3轉(zhuǎn)化酶,C5轉(zhuǎn)化酶,攻膜復(fù)合體,,,,補(bǔ)體的生物學(xué)作用,一、溶細(xì)胞膜作用二、活性片段介導(dǎo)的生物學(xué)作用 1、調(diào)理作用 2、炎癥介質(zhì)作用 3、免疫復(fù)合物清除作用,溶細(xì)胞膜作用,1、溶菌2、溶細(xì)胞,,,,溶菌,溶細(xì)胞,,補(bǔ)體的溶菌、溶細(xì)胞作用,,,,,,,,,,,,,細(xì)菌,C3b受體,吞噬細(xì)胞,補(bǔ)體的調(diào)理作用,,補(bǔ)體的炎癥介質(zhì)作用,1、過敏毒素

13、作用2、趨化作用3、激肽樣作用,,,,肥大細(xì)胞,過敏介質(zhì),,,,,,,,,,,,,,,,,C5a,C3a,過敏毒素作用,,,,,,,,C567,C5a,C3a,趨化作用,中性粒細(xì)胞,單核-巨噬細(xì)胞,血管,組織,,,,,,,,免疫復(fù)合物,C3b受體,紅細(xì)胞,免疫復(fù)合物清除作用,C1q——識別免疫復(fù)合物、識別病毒膜蛋白C4a——過敏毒素C4b——組成C3、C5轉(zhuǎn)化酶、參與免疫粘附C2b——組成C3、C5轉(zhuǎn)化酶C3a——過敏毒素、

14、趨化因子C3b——組成C3、C5轉(zhuǎn)化酶、參與免疫粘附、調(diào)理作用C5a——過敏毒素、趨化因子C5b、C6、C7——趨化因子、組成攻膜復(fù)合體C8、C9——組成攻膜復(fù)合體Ba——參與免疫調(diào)節(jié)Bb——組成C3、C5轉(zhuǎn)化酶,補(bǔ)體系統(tǒng)各成分的生物學(xué)作用,吞噬細(xì)胞的激活與效應(yīng),1、PRR對分子模式的識別與激活2、清除與殺滅效應(yīng)3、擴(kuò)展適應(yīng)性免疫作用,TLR分布與意義,1、氧依賴殺菌機(jī)制 反應(yīng)性氧中間產(chǎn)物（ROI ）系

15、統(tǒng) 反應(yīng)性氮中間產(chǎn)物（RNI）系統(tǒng)2、氧非依賴殺菌機(jī)制 （乳酸、溶菌素、防御素）,吞噬、殺滅作用,① 產(chǎn)生超氧離子 O2 + NADPH O2- + NADP + H+ ② 產(chǎn)生過氧化氫 2O2 + 2H2

16、 H2O2 + O2 ③產(chǎn)生單個(gè)氧原子 H2O2 + OCl- 1 O2 + H2O + Cl- ④產(chǎn)生羥基游離基 H2O2 + O2- O

17、2 + OH- + .OH ⑤產(chǎn)生次氯酸 H2O2 + Cl + H+ HOCl + H2O ⑥產(chǎn)生有機(jī)氯胺 HOCl + R-NH RNCl + H2O,活 性 氧 途 徑,,NADPH 氧化酶,,過氧化物歧化酶,,,,,ROI系統(tǒng),NO 途 徑,①

18、 產(chǎn)生NO L-精氨酸 + 1/2O2 瓜氨酸 + NO ② 產(chǎn)生過氧化氮游離基 NO + O2 - ONOO-,,,RNI系統(tǒng),NK細(xì)胞的激活與效應(yīng),略,一、 T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答二、 B 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答,適應(yīng)

19、性免疫應(yīng)答,T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答,1、抗原識別階段2、細(xì)胞活化階段3、抗原清除階段,抗原識別階段,抗原識別的機(jī)制,抗原的提呈：外源性抗原的提呈 內(nèi)源性抗原的提呈T細(xì)胞對抗原的識別：與APC的非特異結(jié)合 與APC的特異結(jié)合,,,外源性抗原的提呈（一）,,,,,,,,,,,,外源性抗原的提呈（二）,,,,

20、,,,,,,,,,,,,,內(nèi)源性抗原的提呈（一）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,內(nèi)源性抗原的提呈（二）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,APC與 T細(xì)胞的非特異性結(jié)合 ——依賴黏附分子APC與T細(xì)胞的特異性結(jié)合 ——免疫突觸形成,抗原識別的過程,T 細(xì)胞與 APC 的粘附,LFA

21、：淋巴細(xì)胞 相關(guān)抗原ICAM： 細(xì)胞間粘附分子CTLA： 細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原,免疫突觸的分子構(gòu)成,,,MHC I,CD8,TCR,CD28,CD80,,CD54,LFA-1（CD11a/CD18）,CD2,CD48,,,,,,,,,,,,,,TCR,TCR,MHC分子,MHC分子,,,,,,,,,,,,,,CD4,CD8,CD4+T細(xì)胞對抗原的識別,CD8+T細(xì)胞對抗原的識別,,細(xì)胞活化階段,細(xì)胞活化信號,CD4+T細(xì)胞的活

22、化信號： 第一信號：抗原刺激 第二信號：共刺激分子（CD28-CD80）,,,TCR,MHC分子,CD4,,,,,,,,,,,,CD28,CD80（B7）,CD4+T細(xì)胞,APC,活化第一信號,活化第二信號,,,,CD4+T細(xì)胞的活化,CD8+T細(xì)胞的活化信號,1、接觸的靶細(xì)胞為APC時(shí)　　第一信號：抗原刺激　　第二信號：協(xié)同刺激分子（CD28-CD80） 2、接觸的靶細(xì)胞不是APC時(shí) 第

23、一信號：抗原刺激 第二信號：CD4+T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子和CD8+T細(xì)胞表面的細(xì)胞因子受體結(jié)合,TCR,MHC分子,CD8,,,,,,,,,,,,,,,CD28,CD8+T細(xì)胞,活化第一信號,,靶細(xì)胞（APC）,CD80（B7）,活化第二信號,,,,CD8+T細(xì)胞的活化,TCR,MHC分子,CD8,,,,,,,,,,,,CD28,CD8+T細(xì)胞,活化第一信號,,靶細(xì)胞（APC）,,,,,,CD8+T細(xì)胞的活化受阻,,,,,

24、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,活化第二信號,活化第一信號,,,,,,,,,,IL-2受體,CD4+T細(xì)胞,CD8+T細(xì)胞,IL-2,,CD4+T細(xì)胞對CD8+T細(xì)胞的活化的輔助,,,,T細(xì)胞活化信號的轉(zhuǎn)導(dǎo),抗原清除階段,抗原清除機(jī)制,CD8+T細(xì)胞的清除機(jī)制 CD4+T細(xì)胞的清除機(jī)制,,,,,,,,,,,,,,,,,,未活化ICE,活化ICE,ICE底物,P34cdc2（凋亡）,,,,,,,,,,Fa

25、sL基因,,,,,,,FasL,Fas,TCR,CD8+T細(xì)胞的效應(yīng)作用機(jī)制,穿孔素,,粒酶,CTL,靶細(xì)胞,,,,,,,,TNFR,TNF,,,,,,,,,,,,,TDTH,抗原肽,靶組織,細(xì)胞因子（IL-2、TNF、IFN-?）,CD4+細(xì)胞的效應(yīng)作用機(jī)制,活化巨噬細(xì)胞,B 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答,1、抗原識別階段2、細(xì)胞活化階段3、抗原清除階段,抗原識別階段,抗原識別類型,TD抗原的識別 T I 抗原的識別,T

26、D 抗原的識別,,,B2細(xì)胞,TI 抗原的識別,TI抗原,細(xì)胞活化階段,細(xì)胞活化機(jī)制,TD抗原的激活機(jī)制T I 抗原的激活機(jī)制,TCR,MHC分子,CD4,,,,,,,,,,,,,,CD28,CD80（B7）,,,,,,TD抗原激活B細(xì)胞的過程,,,,,,細(xì)胞因子受體,細(xì)胞因子,活化信號2,活化信號2,活化信號1,,,CD40,CD40L,抗原,TI抗原激活B 細(xì)胞的過程,TI抗原,,B細(xì)胞,抗原清除階段,抗原清除機(jī)制,中和作用免

27、疫調(diào)理激活補(bǔ)體ADCC,,,,,,,,,,抗體的中和作用,是指Ig的Fab段特異性識別和結(jié)合抗原后，通過空間位阻的方式導(dǎo)致抗原所具有的某些生物學(xué)活性消失的生物效應(yīng)。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,補(bǔ)體的激活,,,,,,,,,抗原,Fc受體,吞噬細(xì)胞,,,抗體的 調(diào)理吞噬作用,抗體,是指抗體與細(xì)菌等顆粒性抗原結(jié)合后，可通過其Fc段與吞噬

28、細(xì)胞（巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞）表面相應(yīng)FcR結(jié)合，從而促進(jìn)吞噬細(xì)胞對抗原的吞噬能力大幅度增加的生物學(xué)效應(yīng)。,抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用機(jī)制,免疫損傷,一、免疫保護(hù)與免疫損傷二、超敏反應(yīng),免疫保護(hù)與免疫損傷,同時(shí)存在區(qū)分主次致病作用,免疫保護(hù),免疫損傷,免疫應(yīng)答,由免疫應(yīng)答的效應(yīng)產(chǎn)物對組織、細(xì)胞造成的損傷及引起的機(jī)體功能、代謝障礙。,免疫損傷（Immune injury）,超敏反應(yīng)（Hypersensitivity）,以免

29、疫損傷為主要表現(xiàn)的免疫應(yīng)答。,免疫損傷類型 Coombs & Gell分型 過敏反應(yīng)(速發(fā)型） Ⅰ型 抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)（細(xì)胞溶解型） Ⅱ型 免疫復(fù)合物反應(yīng)（免疫復(fù)合物型） Ⅲ型 遲發(fā)型超敏反應(yīng)（遲發(fā)型） Ⅳ型 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)（遲發(fā)型） Ⅳ型,超敏反應(yīng)的類型,,,,超敏反應(yīng)的機(jī)制,Ⅰ型超敏反應(yīng)Ⅱ型超敏

30、反應(yīng)Ⅲ型超敏反應(yīng)Ⅳ型超敏反應(yīng),1、IgE的產(chǎn)生（致敏）2、肥大細(xì)胞的活化（發(fā)敏）3、過敏介質(zhì)及其作用（效應(yīng)）,Ⅰ型超敏反應(yīng)機(jī)制,,,,,,,,,,,,,IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞激活,IgE,Fc?R I,肥大細(xì)胞,過敏介質(zhì),變應(yīng)原,,,肥大細(xì)胞釋放的過敏介質(zhì),血管活性胺類 組織胺、 血清素花生四烯酸衍生物 白三烯、 前列腺素羥基化磷脂衍生物 血小板活化因子（PAF）

31、炎性蛋白與多肽 嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子（ECF） 激肽原酶蛋白多糖 硫酸軟骨素、肝素,組織胺受體的分布與作用,受體類型 作用組織 作用類型 臨床表現(xiàn)

32、 收縮 舒張 H1 呼吸道平滑肌 + 哮喘 消化道平滑肌 + 腹瀉、嘔吐 血管內(nèi)皮細(xì)胞 + 水腫 H2

33、 血管平滑肌 + 休克,,,,,Ⅱ型超敏反應(yīng)機(jī)制,1、抗細(xì)胞膜抗體的形成： 由細(xì)胞膜抗原致敏產(chǎn)生 由非細(xì)胞膜抗原吸附致敏產(chǎn)生 循環(huán)免疫復(fù)合物中的抗體2、抗細(xì)胞膜抗體的損傷作用： 抗體介導(dǎo)的吞噬作用 抗體介導(dǎo)的補(bǔ)體激活 ADCC

34、,,,Ⅲ型超敏反應(yīng)機(jī)制,1、免疫復(fù)合物的形成與清除2、沉積免疫復(fù)合物的致病作用,,,,,,,,,C3b,,C567 C3a C5a,增強(qiáng)吞噬作用 炎癥趨化作用 過敏毒素作用,激活補(bǔ)體,,血管內(nèi)皮間隙增大,血管通透性增高,中性粒細(xì)胞浸潤,吞噬免疫復(fù)合物并釋放溶酶體酶,組織消化 纖維素樣壞死 血管炎,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,系統(tǒng)性紅斑狼瘡,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,Ⅳ型超

35、敏反應(yīng)機(jī)制,1、CD4+T細(xì)胞形成的免疫損傷2、CD8+T細(xì)胞形成的免疫損傷,,,,,,,,,,,,,TDTH,抗原肽,靶組織,細(xì)胞因子（IL-2、TNF、IFN-?）,遲發(fā)型超敏反應(yīng)性炎癥機(jī)制,活化巨噬細(xì)胞,,,,,,,,,,,,,,,,,,未活化ICE,活化ICE,ICE底物,P34cdc2（凋亡）,,,,,,,,,,FasL基因,,,,,,,FasL,Fas,TCR,細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)機(jī)制,穿孔素,,粒酶,Tc,靶細(xì)胞,,