2.藥效學(xué)

1、,第 2 章       藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)  Chapter 2 Pharmacodynamics,藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）,研究?jī)?nèi)容：藥物對(duì)機(jī)體的作用在整體、系統(tǒng)、器官、細(xì)胞及分子水平上闡明藥物的藥理作用作用機(jī)制指導(dǎo)臨床合理選用藥物合理解釋并盡可能減少藥物毒副作用,藥物作用的特征與規(guī)律,藥物作用是指藥物與機(jī)體組織間的原發(fā)作用。藥物效應(yīng)是指藥物

2、引起機(jī)體生理、生化功能或形態(tài)的變化。,靶點(diǎn)結(jié)合,藥物,機(jī)體生理、生化功能或形態(tài)的變化,效應(yīng)(effect),,,器官 心臟 血管 肌肉 血壓 腺體 興奮 心力↑ 收縮　收縮　升高　分泌↑　 抑制 心力↓ 舒張　舒張　降低　分泌↓,藥物效應(yīng),機(jī)體原有功能的：,,,,藥物作用與藥物效應(yīng)（drug action） （drug effect）

3、 原發(fā)作用-----→,,血管收縮血壓升高,NA,?-R,藥物作用,藥物效應(yīng),,機(jī)體機(jī)能和形態(tài)改變,,藥物作用的選擇性,是指藥物引起機(jī)體產(chǎn)生效應(yīng)的范圍的專一或廣泛程度。是藥物分類的的基礎(chǔ),強(qiáng),窄,少,差,廣,多,影響藥物作用選擇性的因素,受體(腎上腺素—α、β受體)藥物的立體結(jié)構(gòu)藥物的脂溶性藥物濃度（鎮(zhèn)靜催眠藥）組織的敏感性生理生化代謝途徑（青霉素抗菌）,藥物作用,副作用 毒性反應(yīng) 后遺效應(yīng) 繼發(fā)反應(yīng)變態(tài)

4、反應(yīng) 特異質(zhì)反應(yīng)停藥反應(yīng)耐受性藥物依賴性,對(duì)因治療 對(duì)癥治療 補(bǔ)充(替代)治療,藥物作用的兩重性,治療作用,對(duì)因治療：是指消除原發(fā)致病因子的治療對(duì)癥治療：是指改善疾病癥狀的治療 臨床用藥時(shí)應(yīng)遵循“急則治其標(biāo)，緩則治其本，標(biāo)本兼治”的原則替代療法：(substitution therapy)/補(bǔ)充療法,1. 副作用 (side effect, 副反應(yīng))治療劑量下發(fā)生的與治療目的無(wú)關(guān)的效應(yīng)發(fā)生原因：藥物選擇性低

5、特點(diǎn)治療量即可產(chǎn)生一般較輕微多可預(yù)知與治療作用可相互轉(zhuǎn)化副作用≠ 不良反應(yīng),阿托品,M受體,胃腸平滑肌松馳,腺體分泌減少,,,,流涎癥盜汗,胃腸痙攣絞痛,(－),,,口干,便秘,,,,,藥物作用,藥理效應(yīng),2. 毒性反應(yīng) (toxic reaction)劑量過大、用藥時(shí)間過長(zhǎng)致藥物在體內(nèi)蓄積所發(fā)生的危害性反應(yīng)特點(diǎn)：多較嚴(yán)重，但一般可預(yù)知急性毒性(acute toxicity)：多損害循環(huán)、呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)慢性毒性(ch

6、ronic toxicity)：多損害肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌等功能,致癌 (carcinogenesis)、致畸 (teratogenesis)、致突變 (mutagenesis)致癌：抗腫瘤藥、免疫抑制藥等致畸：反應(yīng)停、抗腫瘤藥、抗病毒藥、激素類致突變：藥物引起DNA結(jié)構(gòu)改變,后遺效應(yīng)是指停藥后血藥濃度下降至低于產(chǎn)生效應(yīng)的閾濃度時(shí)仍然殘存的藥理效應(yīng) (苯巴比妥催眠藥，次晨仍有困倦，頭昏現(xiàn)象，也稱宿醉。呋塞米，鏈霉素)繼發(fā)反應(yīng)

7、是在藥物產(chǎn)生治療作用之后繼而發(fā)生的不良后果，也稱治療矛盾（廣譜抗生素，二重感染）,藥物不同，同類變態(tài)反應(yīng)，反應(yīng)相同,變態(tài)反應(yīng),與藥物的藥理作用與劑量均無(wú)關(guān)，很小量即可引起僅見于少數(shù)特異質(zhì)病人 過敏性休克、細(xì)胞毒性反應(yīng)、免疫復(fù)合體反應(yīng)、遲發(fā)細(xì)胞反應(yīng),,哮喘,皮炎、藥物熱,溶血性貧血,,6. 特異質(zhì)反應(yīng) (idiosyncrasy)少數(shù)特異體質(zhì)患者對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感,反應(yīng)性質(zhì)與常人不同發(fā)生原因：遺傳異常,骨骼肌松弛,琥珀膽堿,N

8、M受體,,血漿膽堿酯酶,GSH,GSSG,ROS,,,G-6-PD,,維持紅細(xì)胞膜完整性,G-6-PD缺乏,,GSH減少,,溶血,NADPH,,停藥反應(yīng)是指長(zhǎng)期用藥時(shí)突然停藥出現(xiàn)的原有疾病加劇,又稱反跳現(xiàn)象（降壓藥）耐受性：連續(xù)用藥后機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)性降低，需加大劑量方可保持藥效依賴性(成癮性)：長(zhǎng)期用藥后，機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生身體和心理依賴性，需要繼續(xù)用藥的現(xiàn)象 精神藥品,,,藥物即毒物，利弊并存，必須權(quán)衡，正確應(yīng)用,藥

9、物的構(gòu)效關(guān)系,指藥物的結(jié)構(gòu)與藥理活性或毒性之間的關(guān)系化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物,,作用相似作用相反,藥物的量效關(guān)系,量效關(guān)系(dose effect relationship) 是指藥物的藥理效應(yīng)與其劑量或血藥濃度呈一定關(guān)系，它是藥理學(xué)的一個(gè)核心概念。,,,三.量效關(guān)系(dose－effect relationship),1.劑量（dose）：藥物每天的用量。⑴最小有效量（閾劑量）⑵ 最大有效量⑶ *極量（maximum dose

10、）：國(guó)家藥典規(guī)定對(duì)某些藥物允許使用的最高劑量。⑷ *治療量（therapeutic dose）：藥物的臨床用量，也稱常用量。 最小有效量<治療量<極量⑸最小中毒量⑹致死量,第二節(jié) 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系,一、劑量：用藥的分量,,,,作用強(qiáng)度,劑量,,,,,,,,,,,,,最小有效量,治療量,極量,最小中毒量,最小致死量,藥物的量效關(guān)系,量反應(yīng)指藥理效應(yīng)可用數(shù)或量分級(jí)表示其作用強(qiáng)度的稱為量反應(yīng)。如心率、血壓。,質(zhì)

11、反應(yīng)指藥理效應(yīng)只能用陽(yáng)性或陰性（全或無(wú)）表示其作用的稱為質(zhì)反應(yīng)。如死亡、睡眠等。,量效曲線(dose-effect curve)：以藥理效應(yīng)的強(qiáng)度為縱坐標(biāo)、藥物劑量或血藥濃度為橫坐標(biāo)繪圖，所得的量效曲線(dose effect curve)如下 。,,劑量達(dá)閾值方產(chǎn)生效應(yīng),,在一定劑量范圍內(nèi)，效應(yīng)與劑量成正比,,增加劑量，可產(chǎn)生最大效應(yīng) 達(dá)最大效應(yīng)后增加劑量不再增強(qiáng)效應(yīng),,,最大效應(yīng)(maximal effect),藥物劑量,效應(yīng)強(qiáng)

12、度,,,,Effect (%),100,50,Log C,minimal effective dose,Emax (efficacy),,EC50,,slope,效能與效價(jià)強(qiáng)度,效能 (efficacy)是指藥物的最大效應(yīng)。它是藥物內(nèi)在活性的反映。效能往往是選擇藥物的依據(jù)。,效價(jià)強(qiáng)度 (potency)引起等效反應(yīng)（常用50%效應(yīng)量）的相對(duì)劑量，它是在藥物效應(yīng)比較中產(chǎn)生的。所用藥量相對(duì)越小者其效價(jià)強(qiáng)度越高。它往往是使用劑量的根

13、據(jù)。,值得注意的是：性質(zhì)、效應(yīng)相同的藥物，它們的最大效應(yīng)和作用強(qiáng)度并不一定平行,效能(efficacy),藥物對(duì)數(shù)劑量,效應(yīng)強(qiáng)度,,閾劑量,,,最小有效效應(yīng),量反應(yīng)量效曲線的分析,,,,,,,各種利尿藥效價(jià)強(qiáng)度及效能比較,,質(zhì)反應(yīng)量效曲線,藥理效應(yīng)頻數(shù)分布曲線,藥理效應(yīng)累加曲線,100名受試者產(chǎn)生同一效應(yīng) 所需藥物濃度頻數(shù)圖,,,,,,效應(yīng)強(qiáng)度,50%,0,LD50與ED50,半數(shù)有效劑量（ED50）：能引起50%陽(yáng)性反應(yīng)（質(zhì)反應(yīng)）或

14、50%最大效應(yīng)（量反應(yīng)）的劑量。若以濃度表示，則為半數(shù)有效濃度（EC50）ED50越小，效價(jià)強(qiáng)度越？半數(shù)致死量（LD50）：引起半數(shù)動(dòng)物死亡的劑量。 LD50是反映藥物急性毒性大小的指標(biāo)，數(shù)值越大，毒性越??；反之，越大。,藥物治療指數(shù)與安全性,治療指數(shù) (Therapeutic Index) 表示藥物安全性,藥物安全性評(píng)價(jià),安全指數(shù)=LD1/ED99　或　　　　 =LD5/ED95安全范圍是ED95 與LD5之間的

15、距離。也叫治療窗。,,,,,安全范圍,,ED50,ED95,,,LD50,LD5,,100,50,0,ED曲線,LD曲線,,,,,,,,,,ED50,LD50,劑量,A藥ED曲線,A藥LD曲線,B藥ED曲線,B藥LD曲線,,,,A藥與B藥TI相等，但A藥安全性小于B藥,藥物與受體,1909 Ehrlich提出受體(receptor)概念，提出藥物：①必須與受體進(jìn)行可逆性和非可逆性結(jié)合才可 產(chǎn)生作用；②受體應(yīng)具有兩個(gè)基本特點(diǎn)：

16、 特異性識(shí)別與之相結(jié)合的配體(ligand)或藥物的能力；藥物-受體復(fù)合物可引起生物效應(yīng)。,內(nèi)源性—神經(jīng)遞質(zhì)、激素等,,受體是存在于細(xì)胞膜上、細(xì)胞漿中的大分子蛋白質(zhì)，可特異地與某些藥物或體內(nèi)生物活性物質(zhì)暫時(shí)結(jié)合，并能識(shí)別、傳遞信息，產(chǎn)生生物效應(yīng)的細(xì)胞成分。,受體概念,內(nèi)源性配體,生理、藥理學(xué)反應(yīng),,受體的特性,功能蛋白,細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi) 可識(shí)別微量化學(xué)物質(zhì) 介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo),,藥物和特異性受體結(jié)合方式: (1) 離子鍵 (io

17、nic bonds)(2) 氫鍵 (hydrogen bonds)(3) 范德華引力 (Van der Waals forces)(4) 共價(jià)鍵 (covalent bonds),,Receptor,藥物,,受體的特性,內(nèi)源性配體,,,Receptor,藥物,Characteristics of Receptor,①Sensitivity(靈敏性) 低濃度 ②Specificity(特異性) 相似配體結(jié)合

18、 ③Saturability(飽和性) 受體數(shù)目有限 ④Reversibility(可逆性) 結(jié)合可逆 ⑤Multiple-variation(多樣性),Pharmacodynamics,,受體類型,細(xì)胞內(nèi)受體：細(xì)胞質(zhì)受體、細(xì)胞核受體,藥物作用于受體的方式,直接調(diào)控離子通道 通過G蛋白偶聯(lián)受體的調(diào)節(jié) 直接調(diào)節(jié)蛋白磷酸化 調(diào)控DNA轉(zhuǎn)錄,受體激活?離子通道開放?去極化或超極化,G-蛋白：細(xì)

19、胞外受體與胞內(nèi)效應(yīng)分子的偶聯(lián)體，功能有：①調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶的活性，通過cAMP實(shí)現(xiàn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；②介導(dǎo)肌醇磷脂的降解，生成IP3和DAG進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；③調(diào)節(jié)離子通道，影響鉀、鈣等離子的跨膜流動(dòng)。,配體與細(xì)胞外段結(jié)合 構(gòu)型改變 酪氨酸激酶活化 殘基磷酸化 激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速 產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng),,,,,,,,Intracell

20、ular Mechanism: Steroid,,Effect,,注意：配基與受體結(jié)合后，以二聚體的形式與DNA的結(jié)合區(qū)域結(jié)合,藥物效應(yīng)與信號(hào)傳遞,受體與相應(yīng)配體結(jié)合后，必需通過細(xì)胞內(nèi)第二信使傳遞信息，將獲得的信息增強(qiáng)、分化、整合并傳遞給效應(yīng)機(jī)制，才能發(fā)揮生理功能或藥理效應(yīng)。已知第二信使有：cAMP、cGMP、肌醇磷酯、鈣離子等,三、受體與藥物的相互作用經(jīng)典的受體學(xué)說-占領(lǐng)學(xué)說(occupation theory)受體只有與藥物結(jié)

21、合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)藥物效應(yīng)的強(qiáng)度與被占領(lǐng)受體數(shù)目成正比，全部受體被占領(lǐng)時(shí)產(chǎn)生最大效應(yīng) 藥物與受體結(jié)合并產(chǎn)生效應(yīng)的二個(gè)條件與受體具有親和力(affinity)具有內(nèi)在活性(intrinsic activity, α, 0≤α≤1),速率學(xué)說結(jié)合解離速率越高，藥理效應(yīng)越大二態(tài)模型學(xué)說 R* R R*: activated state

22、 R : resting state,,,四、作用于受體的藥物分類1. 激動(dòng)藥(agonist)既有親和力, 又有內(nèi)在活性, 能與受體結(jié)合并激動(dòng)受體產(chǎn)生效應(yīng)完全激動(dòng)藥(full agonist) 較強(qiáng)親和力, 較強(qiáng)內(nèi)在活性(α＝1)部分激動(dòng)藥(partial agonist) 較強(qiáng)親和力, 較弱內(nèi)在活性(α<1),2. 拮抗藥(antagonist)具有較強(qiáng)親和力而無(wú)內(nèi)在活性(α=0)，本身不產(chǎn)生效應(yīng)，

23、但可阻斷激動(dòng)藥與受體結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(competitive antagonist) 與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)相同受體，結(jié)合可逆，使激動(dòng)藥量效曲線平行右移，但最大效應(yīng)不變非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(noncompetitive antagonist) 與受體結(jié)合牢固，使激動(dòng)藥親和力及活性下降，量效曲線右移，最大效應(yīng)降低,,作用于受體的藥物分類,,,,激動(dòng)藥,競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥A+激動(dòng)藥,競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥B+激動(dòng)藥,LogC,E,,,,非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥B

24、+激動(dòng)藥,非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥A+激動(dòng)藥,激動(dòng)藥,LogC,E,激動(dòng)藥＋遞增劑量的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥的量效曲線,不同濃度的非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑B存在時(shí)，激動(dòng)劑量效曲線,反向激動(dòng)藥,選擇性與非活性受體R結(jié)合，產(chǎn)生于內(nèi)源性激動(dòng)藥相反的作用?？捎糜谵卓辜?dòng)藥的作用，也可用于抑制自發(fā)性受體活性,激動(dòng)藥、拮抗藥及反向激動(dòng)藥之間的關(guān)系,激動(dòng)藥：產(chǎn)生藥理效應(yīng)反向激動(dòng)藥：產(chǎn)生與激動(dòng)藥相反的效應(yīng)拮抗藥：不產(chǎn)生效應(yīng),藥物作用于受體的基本特征,特異性與敏感性可逆性與飽

25、和性受體決定藥物作用的選擇性藥物對(duì)受體的調(diào)節(jié),藥物對(duì)受體的調(diào)節(jié),數(shù)量的調(diào)節(jié)：向下、向上敏感性的調(diào)節(jié)：降低、升高向下調(diào)節(jié)/敏感性降低：長(zhǎng)期給予激動(dòng)劑向上調(diào)節(jié)/敏感性升高：長(zhǎng)期給予拮抗劑反向激動(dòng)藥，是產(chǎn)生停藥“反跳”現(xiàn)象的原因,,藥物作用的方式一、特異性作用,作用于受體：如阿托品阻斷M受體，產(chǎn)生作用與酶相互作用抑制酶的活性：如阿司匹林抑制環(huán)氧化酶激活酶的活性：如尿激酶激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)?

26、 纖溶酶酶的誘導(dǎo)：如苯巴比妥酶的底物：如多巴脫羧酶可水解左旋多巴酶的復(fù)活：如膽堿酯酶復(fù)活藥碘解磷定,3.影響核酸功能：如抗病毒藥、抗癌藥4.影響體內(nèi)生理活性物質(zhì)的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及釋放促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)釋放、抑制神經(jīng)遞質(zhì)再攝取、耗竭遞質(zhì)對(duì)體內(nèi)活性物質(zhì)的影響5.直接影響離子通道,二、非特異性作用,改變細(xì)胞周圍環(huán)境的理化性質(zhì)：如抗酸藥中和胃酸。與藥物直接結(jié)合：如魚精蛋白與肝素結(jié)合影響細(xì)胞膜的通透性：如兩性霉素