如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物

1、從抗凝機制的角度 理解和選擇抗凝藥物,凝血、抗凝體系及抗凝治療靶點,Alban S. Current Pharmaceutical Design. 2008;14:1152-1175,內(nèi)源性凝血途徑,外源性凝血途徑,XIIa,IXa,IIa,Xa,Va,XIa,VIIIa,Va,組織因子,纖維蛋白原,纖維蛋白,,,,,,抗凝藥物的發(fā)展歷程,1930s,1940s,1980s,1990s,2002,2004,200

2、8,普通肝素,華法林,低分子量肝素,靜脈直接凝血酶抑制劑,口服直接Xa抑制劑,口服直接凝血酶抑制劑,靜脈間接Xa抑制劑,Xa+IIa（1：1 ratio）依賴AT,II,VII,IX,X(Protein C,S),Xa+IIa(Xa＞IIa)依賴AT,Xa,IIa,IIa,Xa,依賴AT,香豆素類：華法林 凝血因子間接抑制劑 肝素類 凝血因子直接抑制劑,40年代華法林進入臨床,1930s,1940s,1980s,1

3、990s,2002,2004,2008,普通肝素,華法林,低分子量肝素,靜脈直接凝血酶抑制劑,口服直接Xa抑制劑,口服直接凝血酶抑制劑,靜脈間接Xa抑制劑,Xa+IIa（1：1 ratio）依賴AT,II,VII,IX,X(Protein C,S),Xa+IIa(Xa＞IIa)依賴AT,Xa,IIa,IIa,Xa,依賴AT,,,1920s，美國中西部家養(yǎng)牛群因食入變質(zhì)甜苜 蓿而出血，KP Link 從中提取出香豆

4、素 1941年人工合成華法林，作為殺鼠劑上市 1954年華法林被批準用于臨床,華法林抗凝機制（抑制肝臟合成II、VII、IX、蛋白C、蛋白S）,內(nèi)源性凝血途徑,外源性凝血途徑,XIIa,IXa,IIa,Xa,XIa,Va,組織因子,纖維蛋白原,纖維蛋白,,蛋白C/蛋白S,×,華法林,×,×,×,×,Dunn CJ, et al.Drugs.2000(60) 1:203-237,華法

5、林,有效（當(dāng)INR 最佳時）口服無肝素誘導(dǎo)血小板減少癥風(fēng)險,給藥初始階段一過性高凝傾向，需合用其他速效抗凝藥需進行抗凝功能監(jiān)測起效緩慢藥代學(xué)不明確，治療窗狹窄與食物和藥物相互作用多出血并發(fā)癥,優(yōu)點,不足,,,香豆素類：華法林 凝血因子間接抑制劑 肝素類 凝血因子直接抑制劑,30年代普通肝素進入臨床研究,1930s,1940s,1980s,1990s,2002,2004,2008,普通肝素

6、,華法林,低分子量肝素,靜脈直接凝血酶抑制劑,口服直接Xa抑制劑,口服直接凝血酶抑制劑,靜脈間接Xa抑制劑,Xa+IIa（1：1 ratio）依賴AT,II,VII,IX,X(Protein C,S),Xa+IIa(Xa＞IIa)依賴AT,Xa,IIa,IIa,Xa,依賴AT,,1916年WH Howell（藥學(xué)家）和J McLean（醫(yī)學(xué)生）從動物肝臟中提取出肝素1930s，生產(chǎn)出無毒肝素水溶劑用于臨床目前市售肝

7、素由動物腸子提取，組成差異極大,,80年代低分子肝素進入臨床,1930s,1940s,1980s,1990s,2002,2004,2008,普通肝素,華法林,低分子量肝素,靜脈直接凝血酶抑制劑,口服直接Xa抑制劑,口服直接凝血酶抑制劑,靜脈間接Xa抑制劑,Xa+IIa（1：1 ratio）依賴AT,II,VII,IX,X(Protein C,S),Xa+IIa(Xa＞IIa)依賴AT,Xa,IIa,IIa,Xa,依賴A

8、T,,,2002年磺達肝癸鈉進入臨床,1930s,1940s,1980s,1990s,2002,2004,2008,普通肝素,華法林,低分子量肝素,靜脈直接凝血酶抑制劑,口服直接Xa抑制劑,口服直接凝血酶抑制劑,靜脈間接Xa抑制劑,Xa+IIa（1：1 ratio）依賴AT,II,VII,IX,X(Protein C,S),Xa+IIa(Xa＞IIa)依賴AT,Xa,IIa,IIa,Xa,依賴AT,,,磺達肝癸鈉作用機

9、制與其它肝素比較,ACCP7.Chest 2004;126:188-203;WALENGA JM,et al. Turk J Haematol 2002;19:137-150;JEFFREY I.WEITZ.The New England Journal of Medicine.1997;337:688-698;Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175,,香豆素類：華

10、法林 凝血因子間接抑制劑 肝素類,- 依賴體內(nèi)的抗凝血酶，間接起抗凝作用- 大多有誘發(fā)HIT的風(fēng)險- 隨著分子量的減小，單一因子靶向性（抗Xa）增強,香豆素類：華法林 凝血因子間接抑制劑 肝素類 凝血因子直接抑制劑,與凝血因子間接抑制劑（肝素類）相比- 不依賴體內(nèi)的抗凝血酶- 無誘發(fā)HIT的風(fēng)險- 單一因子靶向性抗凝活性,1990s直接凝血酶抑制劑阿加曲班進入臨床,1930s,1940s,1980s,1990s,2002

11、,2004,2008,普通肝素,華法林,低分子量肝素,靜脈直接凝血酶抑制劑,口服直接Xa抑制劑,口服直接凝血酶抑制劑,靜脈間接Xa抑制劑,II,VII,IX,X(Protein C,S),Xa+IIa(Xa＞IIa)依賴AT,Xa,IIa,IIa,Xa,依賴AT,,,Xa+IIa（1：1 ratio）依賴AT,2004年口服凝血酶抑制劑進入臨床,1930s,1940s,1980s,1990s,2002,2004,200

12、8,普通肝素,華法林,低分子量肝素,靜脈直接凝血酶抑制劑,口服直接Xa抑制劑,口服直接凝血酶抑制劑,靜脈間接Xa抑制劑,II,VII,IX,X(Protein C,S),Xa+IIa(Xa＞IIa)依賴AT,Xa,IIa,IIa,Xa,依賴AT,,,Xa+IIa（1：1 ratio）依賴AT,,,Xa因子抑制劑,纖維蛋白原,Factor IIa(凝血酶),纖維蛋白,,,Factor II(凝血酶原),,,,,因子X

13、a是共同凝血途徑的第一步抑制因子Xa可抑制凝血酶爆發(fā)式生成,Xa,因子Xa比凝血酶具有更平緩的量效反應(yīng)曲線,這表明，因子Xa抑制劑可能有更廣泛的治療窗 （即更大的治療劑量范圍）,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,120,0,50,100,150,200,250,凝血時間 (s),凝血酶,因子Xa,酶稀釋度,,,,,,,,,,,,,,,,,,Esmon CT Thromb Haemost 2008;(Suppl.

14、):4–9,因子Xa抑制劑與凝血酶抑制劑的比較,抑制 Xa因子可以更加有效地抑制血栓的形成1Xa 因子抑制劑停藥后不會導(dǎo)致“反彈”現(xiàn)象2-4Xa 因子抑制劑治療窗寬5抑制Xa 因子不影響初級止血6Xa 因子作為一個高度專一的靶點，凝血以外的作用有限（僅有促凝和促炎作用）,1.McCart Ann, Pharmacotherap 2002;36:1042-57 2.Furugohri et al. Eur J Pharmacol

15、 2005;514:35-37 3.Morishima et al. Blood 2006;108:Abstract 914 4.Merlini et al.AVTB.1997;17:1725-30 5.Esmon ISTH 2005 6Leko et al. J Thromb Haemost 2004;2:612,因子Xa選擇性增加對抗凝療效的影響,1. Nurmohamed MT et al. Lancet 199

16、2;340:152–156; 2. Turpie AGG et al. Arch Intern Med 2002;162:1833–1840; 3. Büller HR et al. Ann Intern Med 2004;140: 867–873; 4. Büller HR et al. N Eng J Med 2003;349:1695–1702,2008年利伐沙班進入臨床,1930s,1940s,1980s,

17、1990s,2002,2004,2008,普通肝素,華法林,低分子量肝素,靜脈直接凝血酶抑制劑,口服直接Xa抑制劑,口服直接凝血酶抑制劑,靜脈間接Xa抑制劑,II,VII,IX,X(Protein C,S),Xa+IIa(Xa＞IIa)依賴AT,Xa,IIa,IIa,Xa,依賴AT,,,Xa+IIa（1：1 ratio）依賴AT,X-射線單晶衍射結(jié)構(gòu): 人Xa因子/ 利伐沙班復(fù)合物,直接因子Xa抑制劑小分子抑制劑直

18、接作用于因子Xa的活性中心無需輔助因子抑制各種狀態(tài)的因子Xa （血漿中游離的 、凝血酶原酶復(fù)合物中結(jié)合的和纖維蛋白中的因子Xa）,Roehrig et al. J Med Chem; 48, 5900-5908, 2005, Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514–521; Depasse F et al. J Thromb Haemost 2005;3(Suppl. 1):P1

19、104,直接因子Xa抑制劑–利伐沙班,利伐沙班抑制血漿中游離的因子Xa 纖維蛋白中的因子Xa和凝血酶原酶活性,,Data from 1Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514–521; 2Depasse F et al. J Thromb Haemost 2005;3(Suppl. 1):P1104,利伐沙班抑制血漿中凝血酶的形成,A

20、dapted from Gerotziafas GT et al. J Thromb Haemost 2007;5:886–888.,利伐沙班對血小板聚集無直接影響,1Perzborn et al., ICT 2004; 2Fareed et al., ISTH 2005; 3Kubitza et al., ASH 2005,預(yù)防血栓,大鼠靜脈血栓形成,**,***,**,*,***,***,Perzborn E, et al. J T

21、hromb Haemost. 2005;3:514-521.,Data are mean ± SEM; *p<0.05; **p<0.01; ***p<0.0001.,降低血栓（%）,降低血栓（%）,利伐沙班,利伐沙班,大鼠動脈血栓形成,利伐沙班有效治療靜脈血栓栓塞,,Biemond et al., Thromb Haemost 2007; 97: 471-477,靜脈血栓形成模型 - 兔頸靜脈血栓模型,利伐

22、沙班,利伐沙班,在動物模型中，利伐沙班獲益風(fēng)險比好于其他抗血栓藥物,數(shù)據(jù)來自大鼠動靜脈分流模型和鼠尾橫斷模型,Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl. 2):P-W-638.,人體內(nèi)利伐沙班的藥代學(xué)和藥效學(xué),快速吸收: 口服給藥后2-4小時血藥濃度達到峰值(Cmax),在健康志愿者中單劑量給藥,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

23、,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,0,50,100,150,200,300,250,4,10,14,18,24,時間（小時）,20,22,16,12,8,6,2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,利伐沙班血漿濃度(µg/l),Kubitza D et al. Clin Pharmacol Ther 2005;78:412–421,,,,利伐沙班多次用藥后無蓄積

24、,健康志愿者中多劑量給藥,Kubitza D et al. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:873–880,利伐沙班血漿濃度(µg/l),Kubitza D et al. Clin Pharmacol Ther 2005;78:412–421,I期臨床試驗: 健康志愿者,利伐沙班劑量依賴性地延長凝血參數(shù),時間 (小時),凝血酶原時間與利伐沙班血漿濃度密切相關(guān),Kubitza D et al. Eur

25、J Clin Pharmacol 2005;61:873–880,利伐沙班血漿濃度(µg/l),0,200,400,600,800,0,10,20,30,40,50,60,凝血酶原時間 (s),,,,,,,,,,,,,I期臨床試驗: 健康志愿者,凝血酶原時間,模型,在健康志愿者給藥24小時內(nèi)利伐沙班可劑量依賴性地抑制峰凝血酶生成,內(nèi)源性凝血途徑,外源性凝血途徑,Harder S et al. Blood 2003;102:A

26、3003,利伐沙班10 mg：吸收、分布、代謝、消除,吸收生物利用率： 80–100 % 達峰時間：Cmax 為2–4 h 分布血漿蛋白結(jié)合率：92–95%分布容積中等代謝~ 2/3代謝無主要或活性的循環(huán)代謝物 消除~ 1/3以活性成分原型從尿中清除 ~ 2/3代謝： 一半通過腎清除，一半通過糞便途徑清除,Summary of Product Characteristics. http://www.emea.eur

27、opa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/xarelto/H-944-PI-en.pdf,不同人群中利伐沙班的藥代學(xué)和藥效學(xué),Ⅰ期: 年齡和性別對利伐沙班PK和PD的影響,對藥物暴露或最大血漿濃度無臨床顯著影響1在藥效學(xué)上無臨床相關(guān)改變1,2（Xa因子抑制和PT延長）凝血酶原時間延長與利伐沙班血漿濃度密切相關(guān)2,利伐沙班 10 mg,Kubitza D et al. Poster presented at EF

28、ORT 2007; Kubitza D et al. Blood 2006;108:Abstract 905,血漿濃度 (µg/l)(幾何平均值),年輕女性（n=6）,老年女性（n=6）,年輕男性（n=6）,老年男性（n=6）,PT延長 (相對于基線的變化),年輕女性（n=6）,老年女性（n=6）,年輕男性（n=5）,老年男性（n=6）,安慰劑 (女性)（n=4）,安慰劑(男性)（n=5）,,,,,,,,,,,時間 (小時

29、),體重70–80 kg,體重≤ 50 kg,,,,,體重> 120 kg,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,,Ⅰ期: 體重對利伐沙班PK和PD的影響,對藥代動力學(xué)(PK)無相關(guān)影響對AUC無影響體重≤50 公斤的個體中，C

30、max增加~24%，但不認為具有臨床相關(guān)性PK和藥效學(xué)(PD)密切相關(guān),Kubitza D et al. J Clin Pharmacol 2007;47:218–26.,利伐沙班10 mg,利伐沙班血漿濃度 (µg/l),I期：腎功能損害對利伐沙班PK、PD的影響,腎功能損害程度增高時，利伐沙班清除率降低輕度、中度、重度腎功能不全患者的AUC顯著升高藥效（如延長的PT）也隨腎功能不全程度增加而增加但是，總的

31、來說，腎功能對利伐沙班PK、PD的影響較小輕、中度腎功能不全的患者已入組臨床II期及III期研究,Kubitza D et al. Br J Clin Pharmacol 2010; 70:703–712,利伐沙班 10 mg,AUC：血藥水平時間曲線下面積,肝功能損害對利伐沙班PK、PD的影響,輕度肝損害患者與健康對照者相比，對利伐沙班PK、PD無顯著影響中度肝損害患者延長凝血酶原時間降低利伐沙班清除率增加利伐沙

32、班達峰時間和 AUC,Halabi A et al. J Thromb Haemost 2007; (Suppl. 2):P-M-635,利伐沙班10 mg,利伐沙班血漿濃度(µg/l),時間 (小時),利伐沙班 10 mg，一日一次給藥方案：對大多數(shù)的成人患者均適用,在極端人群中，利伐沙班10 mg，一日一次給藥，在穩(wěn)態(tài)時利伐沙班血藥濃度預(yù)測,Mueck W, et al. Thromb Haemost. 200

33、8;100:453-461.,平均水平的患者 (ODIXa-OD.HIP 研究): 65 歲, 75 公斤, CrCL 90 ml/min,置信區(qū)間,年齡90歲的患者,肌酐清除率 30 ml/min的患者,體重40kg的患者,年齡90歲、體重40公斤的患者,時間 (h),利伐沙班血藥濃度 (µg/l),在中國健康受試者中，利伐沙班單/多劑量給藥的安全性、PK及PD,評估利伐沙班單劑量 (2.5–40 mg) 和多劑量 (

34、5–30 mg od and bid)給藥不良事件發(fā)生率低單劑量給藥至20mg時，AUC和Cmax呈劑量依賴性升高，但至40mg時，無進一步升高多劑量給藥時，除30mg bid外， AUC和 Cmax 呈劑量依賴性增高 不良事件發(fā)生率及PK、PD結(jié)果與白人受試者中一致,Zhao X et al. Br J Clin Pharmacol 2009;68:77–88,利伐沙班廣泛的臨床研究計劃全球超過6萬例患者入組,http