藥物化學(xué)cj06解痙藥及肌肉松弛藥物

1、外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物,,,局部麻醉藥 local anesthetics,組胺H1受體拮抗劑 histamine H1 receptor antagonists,腎上腺素受體激動(dòng)劑 adrenergic receptor agonists,抗膽堿藥 anticholinergic drugs,擬膽堿藥 cholinergic drugs,神經(jīng)系統(tǒng),,中樞神經(jīng),外周神經(jīng),,,中樞神經(jīng)抑制藥：鎮(zhèn)靜催眠藥等,中樞興奮藥：咖啡因等,傳入神經(jīng)：局

2、部麻醉藥,傳出神經(jīng)：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥,概 述,傳出神經(jīng),運(yùn)動(dòng)神經(jīng)—骨骼肌,,植物神經(jīng)—心肌、血管平滑肌、腺體,,傳出神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì),,去甲腎上腺素(NA),乙酰膽堿(Ach),遞質(zhì)(transmitter)：當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)神經(jīng)末梢時(shí)，在突觸部位從末梢釋放出的化學(xué)傳遞物。遞質(zhì)傳遞神經(jīng)的沖動(dòng)和信號(hào)，與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。,4,乙酰膽堿的作用,乙酰膽堿􀂃（Acetylcholine，ACh）􀂃化學(xué)遞質(zhì)–

3、絕大多數(shù)傳出神經(jīng)纖維遞質(zhì),5,乙酰膽堿的生物合成,在突觸前神經(jīng)細(xì)胞內(nèi),6,乙酰膽堿的生物合成,7,乙酰膽堿受體的分類,8,M受體（毒蕈堿型受體）,對(duì)毒蕈堿（Muscarine）較敏感􀂃位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器的細(xì)胞膜上心臟活動(dòng)抑制（M2），平滑肌收縮（M3）腺體分泌增加（M1、M3） 瞳孔縮?。∕3）老年癡呆（M1）,9,N受體（煙堿型受體）,對(duì)煙堿（Nicotine）比較敏感𙦦

4、7;位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞膜上N1受體位于神經(jīng)節(jié)突觸后膜，可引起自主神經(jīng)節(jié)的 節(jié)后神經(jīng)元興奮，腎上腺素釋放增加。N2受體位于骨骼肌終板膜，可引起運(yùn)動(dòng)終板電 位，導(dǎo)致骨骼肌收縮。,10,膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)用藥分類,擬膽堿藥抗膽堿藥作用于膽堿受體乙酰膽堿酯酶,11,抗膽堿藥Anticholinergic Drugs,作用–阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用治療–膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮造成的病理狀態(tài),12,本節(jié)要

5、點(diǎn)抗膽堿類藥物的分類和作用重點(diǎn)藥物硫酸阿托品結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用、構(gòu)效及中樞作用比較􀂃軟藥苯磺酸阿曲庫(kù)銨,抗膽堿藥Anticholinergic Drugs,13,抗膽堿藥分類,按照藥物的作用部位及對(duì)膽堿受體亞型的選擇性,,M受體拮抗劑 解痙藥N1受體拮抗劑（神經(jīng)節(jié)阻斷劑) 降壓藥N2受體拮抗劑 (神經(jīng)肌肉阻斷劑) 肌松藥,14,可逆性阻斷節(jié)后膽堿能 神經(jīng)支配的效應(yīng)器上 的M受體

6、–抑制腺體分泌（唾液腺、汗腺、胃液）–散大瞳孔–加速心律–松弛支氣管和胃腸道平滑肌等􀂃,治療,散瞳,內(nèi)臟絞痛等（平滑肌痙攣）,消化性潰瘍,一、 M受體拮抗劑,muscarinic receptor antagonists,15,分類：,生物堿類 硫酸阿托品，東莨菪堿,合成類 溴丙胺太林，哌侖西平，苯海索,,一、 M受體拮抗劑,muscarinic receptor antagonists,16,一）顛

7、茄科生物堿類M受體拮抗劑,􀂃歷史悠久的藥物（毒物）–顛茄(Atropa belladonna L.)–曼陀羅(Datura stramonium L.)–莨菪（天仙子）(Hyoscyamus niger),17,阿托品Atropine,東莨菪堿Scopolamine,山莨菪堿Anisodamine,樟柳堿Anisodine,一）顛茄科生物堿類M受體拮抗劑,18,結(jié)構(gòu)和命名?-（羥甲基）苯乙酸-8-甲基

8、-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]-3-辛醇酯硫酸鹽一水合物,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,,典型藥物,19,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：,莨菪烷（Tropane）骨架􀂃莨菪醇的構(gòu)象􀂃莨菪酸􀂃莨菪堿􀂃外消旋體,莨菪烷,典型藥物,20,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,莨菪醇 (Tropane )

9、 3α位羥基 莨菪醇（endo-) 3β位羥基 偽莨菪醇(exo-),莨菪醇,典型藥物,21,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,莨菪酸 􀂃（托品酸，Tropic acid） α-羥甲基苯乙酸􀂃天然的（-）-莨菪酸為S-構(gòu)型 莨菪酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化,托品酸,典型藥物,22,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,莨菪堿

10、48707; 即（-）-莨菪酸與莨菪醇形成的酯Atropine是莨菪堿的外消旋體 莨菪酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化,,,（-）-莨菪堿,典型藥物,23,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,Atropine是莨菪堿的外消旋體 莨菪酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化抗膽堿活性主要來(lái)自S- （-）-莨菪堿,S- （-）-莨菪堿,典型藥物,24,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,Atropine來(lái)源

11、048707;目前我國(guó)是從茄科植物顛茄、曼陀羅及莨菪中分離提取 得粗品后，經(jīng)氯仿回流或冷稀堿處理使之消旋后制得,典型藥物,25,A 以左旋體供藥用B 分子中無(wú)手性中心，無(wú)旋光活性C 分子中有手性中心，但因有對(duì)稱因素為內(nèi)消旋，無(wú)旋光活性D 為左旋莨菪堿的外消旋體E Atropine水解產(chǎn)生莨菪醇和消旋托品酸,下列哪些敘述與Atropine相符,26,理化性質(zhì)堿性水解性,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,典型藥物

12、,27,1 叔胺：堿性較強(qiáng)，pKa為9.8，水溶液可使酚酞呈紅色,2、酯鍵：pH3.5-4.0穩(wěn)定，堿性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸,阿托品理化性質(zhì),典型藥物,28,作用 臨床用于 散瞳 平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛 有機(jī)磷（膽堿酯酶抑制劑）中毒解救等 由于藥理作用廣泛常引起多種不良反應(yīng),硫酸阿托品 Atropine Sulphate,典型藥物,29,Atropine 缺點(diǎn) 具有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用 對(duì)M1和M2受

13、體都有作用做成季銨鹽 難以通過血腦屏障，不呈現(xiàn)中樞作用,Atropine早年的結(jié)構(gòu)改造,,30,Atropine的結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物,31,Atropine類似物,甲溴東莨菪堿,氫溴酸東莨菪堿,32,氫溴酸山莨菪堿,氫溴酸樟柳堿,氫溴酸山莨菪堿,,654-1 天然品,654-2 人工合成消旋品,,Atropine類似物,33,􀂃中樞作用 東莨菪堿 Atropine 山莨菪堿,

14、結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系,?,?,34,極性與血腦屏障氧橋 → 親脂性↑ → 中樞作用↑羥基 → 極性↑ → 中樞作用↓ 構(gòu)效6，7位氧橋使中樞作用增強(qiáng)；6位羥基使中樞作用減弱；,結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系,35,二）合成M受體拮抗劑,合成M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式,由阿托品結(jié)構(gòu)改造得到：叔胺類和季胺類,藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基乙醇酯 酰基上的大基團(tuán)：阻斷M受體功能,,36,合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系,苯環(huán)或

15、碳環(huán),,n=2,,酯基醚也可去掉,,-H-OH-CH2OH-CONH2,,,,叔胺或季胺,37,1、叔胺類非酯鍵的抗膽堿藥 􀂃屬于中樞抗膽堿藥–因親脂性較大，易進(jìn)入中樞–用于抗震顫麻痹,奧芬那君,苯海索,丙 環(huán)定,比哌立登,二）合成M受體拮抗劑,38,2、季胺類做成季銨鹽–難以通過血腦屏障，不呈現(xiàn)中樞作用,溴丙胺太林–Propantheline Bromide–普魯本辛（Probanthine

16、）,二）合成M受體拮抗劑,39,溴丙胺太林　Propantheline Bromide,作用 􀂃較強(qiáng)的外周抗M膽堿作用􀂃較弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用􀂃對(duì)胃腸道平滑肌有選擇性,典型藥物,40,溴丙胺太林的合成,41,合成M受體拮抗劑的發(fā)展方向,尋找對(duì)M受體亞型有選擇性的藥物–哌侖西平和替侖西平----選擇性拮抗胃腸道M1受體–對(duì)平滑肌、心肌、唾液腺等的M受體親和力低,哌侖西平 Pi

17、renzepine,替侖西平 Telenzepine,M1，治療胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎,42,二、 N受體拮抗劑,nicotinic receptor antagonists,N1受體拮抗劑 神經(jīng)節(jié)阻斷劑，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。 N2受體拮抗劑 神經(jīng)肌肉阻斷劑，導(dǎo)致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。,43,神經(jīng)肌肉阻斷劑——肌松藥neuromuscular blocking agent

18、s,中樞性肌松藥 –氯唑沙宗外周性肌松藥􀂃去極化型（depolarizing）􀂃非去極化型（nondepolarizing）非去極化型肌松藥在使用中容易調(diào)控，比較安全臨床用肌松藥多為非去極化型,44,生物堿類N受體拮抗劑 氯筒箭毒堿 四氫異喹啉類N受體拮抗劑 苯磺阿曲庫(kù)銨 甾類N受體拮抗劑 泮庫(kù)溴銨,非去極化型肌松藥Nondepolarizing neuromuscula

19、r blocking agents,45,d-Tubocurarine Chloride,一、生物堿類：右旋氯筒箭毒堿,非去極化型肌松藥Nondepolarizing neuromuscular blocking agents,46,臨床上第一個(gè)非去極化型肌松藥，作用較強(qiáng)，但毒副作用大，已少用。,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：1）雙季胺結(jié)構(gòu)2）季胺N相隔10~12個(gè)原子3）N原子處在氫化異 喹啉環(huán)上并連有芐基,一、生物堿類：右旋氯筒箭毒堿,

20、非去極化型肌松藥Nondepolarizing neuromuscular blocking agents,47,生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化,目的：保持或強(qiáng)化活性，降低毒性保留藥效結(jié)構(gòu)雙季銨結(jié)構(gòu) 兩個(gè)季銨氮原子間相隔10~12個(gè)原子 季銨氮原子上有較大取代基團(tuán) 含有芐基四氫異喹啉結(jié)構(gòu) 軟藥原理，加速藥物代謝,48,Hofmann消除反應(yīng),生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化,49,生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化,分子內(nèi)對(duì)稱的雙季銨結(jié)構(gòu)

21、季銨氮原子的β位上有吸電子基團(tuán)取代 以兩個(gè)酯鍵相連結(jié),50,苯磺阿曲庫(kù)銨　Atracurium Besylate,“軟藥”,二、四氫異喹啉類,非去極化型肌松藥Nondepolarizing neuromuscular blocking agents,51,苯磺阿曲庫(kù)銨代謝特點(diǎn)：軟藥,在生理?xiàng)l件下可以迅速代謝為無(wú)活性的代謝物發(fā)生非酶性Hofmann消除反應(yīng) 非特異性血漿酯酶催化的酯水解反應(yīng),典型藥物,52,Atracurium

22、 的主要代謝方式：a: Hofmann消除反應(yīng) b: 酯水解反應(yīng),53,苯磺阿曲庫(kù)銨　Atracurium Besylate,軟藥的優(yōu)點(diǎn)避免對(duì)肝、腎酶催化代謝的依賴性 解決了蓄積中毒問題神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷,典型藥物,54,Atracurium的同型藥物,Atracurium分子結(jié)構(gòu)中有4個(gè)手性中心，以1R-cis，1?R -cis的順苯磺阿曲庫(kù)銨 活性最強(qiáng)，為Atracurium Besilate的3倍，無(wú)引起組

23、胺釋放和心血管副作用，已用于臨床。,55,多庫(kù)氯銨起效慢維持長(zhǎng)長(zhǎng)效,米庫(kù)氯銨起效快維持短短效,,安全,Atracurium的同型藥物,56,5?雄甾烷雙季銨衍生物無(wú)雄性激素作用 起效快，時(shí)間長(zhǎng)，安全大手術(shù)輔助藥首選藥物,三、氨基甾體類,泮庫(kù)溴銨　Pancuronium Bromide,環(huán)戊烷多氫菲母核,雄甾烷（19C原子）,非去極化型肌松藥Nondepolarizing neuromuscular blocking