藥物化學(xué)抗血栓藥

1、抗血栓藥,血栓,血栓是血流在心血管系統(tǒng)血管內(nèi)面剝落處或修補(bǔ)處的表面所形成的小塊。在可變的流體依賴型中，血栓由不溶性纖維蛋白，沉積的血小板，積聚的白細(xì)胞和陷入的紅細(xì)胞組成。血栓形成是一種涉及許多彼此相互作用的遺傳和環(huán)境因素的多因素變化的過程。在臨床上常見到血栓形成素質(zhì)的患者。最主要的特點(diǎn)是有家族史，反復(fù)發(fā)作性，年輕，發(fā)作癥狀的嚴(yán)重性以及血栓形成部位的不尋常。懷疑動脈或靜脈血栓形成或血栓栓塞需客觀依據(jù)。,形成機(jī)理,1、心、血管內(nèi)膜損傷（1

2、）內(nèi)膜受到損傷時，內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生變性、壞死脫落，內(nèi)皮下的膠原纖維裸露，從而激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的Ⅻ因子，內(nèi)源性凝血系統(tǒng)被激活。（2）損傷的內(nèi)膜可以釋放組織凝血因子，激活外源性凝血系統(tǒng)。（3）受損傷的內(nèi)膜變粗糙，使血小板易于聚集，主要黏附于裸露的膠原纖維上。2、血流改變 變慢3、血液性質(zhì)改變主要是指血液凝固性增高，見于血小板和凝血因子增多。如在嚴(yán)重創(chuàng)傷、產(chǎn)后及大手術(shù)后。,血栓分類,血栓結(jié)局,1、軟化、溶解和吸收：小的血栓可被完全溶解

3、和吸收;大的血栓則可被部分溶解而軟化，易受血流沖擊脫落形成栓子。2、機(jī)化與再通：血栓形成后，從血管壁向血栓內(nèi)長入內(nèi)皮細(xì)胞和纖維母細(xì)胞，形成肉芽組織并逐漸取代血栓，這一過程為血栓機(jī)化。3、鈣化：血栓形成后，既未被溶解吸收，又未被完全機(jī)化時，可發(fā)生鈣鹽沉積。經(jīng)脈中的血栓鈣化后稱靜脈石。,防治方法,參加體育活動。運(yùn)動能促進(jìn)血液循環(huán)，使血液稀薄，粘滯性下降。如打太極拳、體操、跳舞、騎自行車、慢跑、游泳、舞劍等。血栓血栓增加高密度脂

4、蛋白。它不沉積在血管壁上，還能促進(jìn)已沉積在血管壁上的極低密度脂蛋白溶解，使血流通暢，防止動脈硬化。運(yùn)動和飲食調(diào)節(jié)，可增加高密度脂蛋白。還可經(jīng)常吃些洋蔥、大蒜、辣椒、四季豆、菠菜、黃瓜、胡蘿卜、蘋果、葡萄等。藥物預(yù)防。遵醫(yī)囑每次服用少量阿斯匹林，可使血小板環(huán)氧化酶乙酰化，失去活性，防止血栓形成，而大劑量服用，能抑制前列腺素I2生成，加速血液凝固，形成血栓，故不宜大劑量服用。復(fù)方丹參片有活血化瘀，使血液流暢作用，每天三次，每次服三片。

5、晚睡前喝杯開水，可防止血栓形成，平時也要養(yǎng)成飲水習(xí)慣，每天飲水1000-1200毫升，有利于血液循環(huán)，降低血液粘稠度，對預(yù)防血栓很有好處。,,,,,,,,抗血栓藥分類,,1,抗血小板藥,,,,,,,2,抗凝血藥,,3,溶血栓藥,多以化學(xué)藥物為主，如氯吡格雷、阿司匹林、替羅非班,多以化學(xué)藥物和生化藥物為主，如華法林、枸櫞酸鈉、肝素鈉等,多以生化藥物為主，如尿激酶鏈激酶等,阿司匹林,阿司匹林也叫乙酰水楊酸，是一種歷史悠久的解熱鎮(zhèn)痛藥，誕生

6、于1899年3月6日。用于治感冒、發(fā)熱、頭痛、牙痛、關(guān)節(jié)痛、風(fēng)濕病，還能抑制血小板聚集，用于預(yù)防和治療缺血性心臟病、心絞痛、心肺梗塞、腦血栓形成，也可提高植物的出芽率[1] ，應(yīng)用于血管形成術(shù)及旁路移植術(shù)也有效。,氯吡格雷屬噻吩并四氫吡啶類衍生物，也可以看成是乙酸的衍生物，羧基成甲酯，甲基上有兩個氫分別被鄰氯苯基和噻吩并四氫吡啶基取代，由此而產(chǎn)生了一個手性碳原子為S構(gòu)型，本品為手性藥物。前藥，需在體內(nèi)代謝后才有活性。,,氯吡

7、格雷的合成,,用2-（2-噻吩基）乙胺與甲醛縮合并在酸性條件下環(huán)合，所得產(chǎn)物在堿性下與（RS）-2-氯-2-（2-氯苯基）乙酸甲酯反應(yīng)得消旋，最后用（—）樟腦-10-磺酸拆分得到。,氯吡格雷的應(yīng)用,選擇性不可逆地與血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）受體結(jié)合，從而抑制ADP誘導(dǎo)的血小板膜表面纖維蛋白原受體（GPIIb/IIIa）活化，導(dǎo)致纖維蛋白原無法與該受體發(fā)生粘連而抑制血小板聚集。 預(yù)防缺血性腦卒中、心肌梗死及外周血管病等。 大規(guī)模臨

8、床研究顯示，其療效強(qiáng)于阿司匹林。,其他抗血小板藥物,奧扎格雷 普拉格雷 ozagrel prasugrel,替羅非班 tirofiba,二、抗凝血藥,華

9、法林鈉 warfarin sodium，藥用為（±）。苯并吡喃-2-酮，香豆素類化合物。結(jié)構(gòu)與維生素K結(jié)構(gòu)相似，為VK拮抗劑。治療急性心肌梗死、肺栓塞及人工心臟瓣膜手術(shù)等發(fā)生的血栓栓塞性疾病。治療血栓栓塞性疾病，先用作用快的肝素，再用華法林維持治療。,,華法林的合成,,,用水楊酸甲酯與酸酐進(jìn)行?；磻?yīng)得鄰乙酰氧基苯甲酸甲酯后，在碳酸鈉存在下環(huán)合得4-羥基香豆素鈉，經(jīng)鹽酸酸化后與苯叉丙酮縮合。,華法林的注意事項(xiàng),主要經(jīng)肝

10、臟細(xì)胞色素P450（CYP）酶系代謝，故能抑制CYP活性的藥物，如胺碘酮、甲硝唑、氯霉素、西咪替丁、奧美拉唑、氟康唑和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等藥物，均可使華法林的代謝減慢，半衰期延長，抗凝作用增強(qiáng)。使用華法林時應(yīng)特別注意與其他藥物的相互作用。,,其他抗凝血藥,都是2008年首次上市的口服抗凝血藥，均可用于防治深靜脈血栓及和肺動脈血栓的形成。利伐沙班 屬惡唑烷酮衍生物，為直接Xa因子抑制劑。達(dá)比加群酯 屬苯并咪唑衍生物，為前