ad早期識別及診治

1、阿爾茲海默?。ˋlzheimer’s disease，AD） 早期識別及診治,,上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科付劍亮,,內(nèi)容提要,AD概況介紹及早期信號和篩查,AD的診斷流程,AD的藥物治療及優(yōu)化治療策略,主要癡呆亞型的患病率,Ratnavalli et al.Overview.UCSF Memory and Aging Center.2013,April.,,,全球每4秒便新確診1例患者！,2010年全球認知

2、障礙人數(shù)約3560萬，其中中國占540萬，為全球最大人群！全球危機更是中國危機！,,2012：Global prevalence of dementia (%),AD概況介紹,,AD概況介紹—AD的病程,,早期診斷的優(yōu)缺點,From Geriatr Gerontol Int 2014,識別AD早期信號的意義,早診斷，早干預改善癥狀，延緩進程,,,,腦脊液檢測、影像學檢測： —有助于AD的早期診斷 —經(jīng)濟成本的限

3、制，尤其是發(fā)展中國家尚無法大規(guī)模推廣 —2011版NIA／AA對AD也提出生物標志物的診斷價值還需要更多研 究來規(guī)范和驗證早期癥狀識別：阿爾茨海默氏病的早期信號 —有越來越多的證據(jù)支持 —是一種可能有效的大腦和認知功能改變的早期臨床標記,From 1.guidelines for the diagnosis and management of Alzheimer disease.Eu

4、r J Neur；2.Toward defining the preclinical stages of Alzheimer's disease:Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's diseas

5、e. Alzheimers Dement,識別AD早期信號的意義,,阿爾茨海默癥“十大”早期信號,年齡相關(guān)癥狀,,早期信號和篩查,,From：Alzheimer’s Association 2012.,阿爾茨海默癥“十大”早期信號,年齡相關(guān)癥狀,早期信號和篩查,9,,基于家庭和社區(qū)早期發(fā)現(xiàn),基于家庭和社區(qū)的篩查量表：AD8（可反映近幾年變化）SED-11Q（可反映近1月變化）（Symptoms of Early Dementi

6、a）,,From:Clinical Conference Semina,2012,早期信號和篩查—,10,蒙特利爾認知評估量表（MoCA ）,,—基于診室的篩查量表（MMSE,MoCA）,早期信號和篩查,,—AD早期精神行為癥狀,對正常人群與早期AD患病人群隨訪5年精神行為癥狀：主要為：淡漠、抑郁、焦慮、煩躁并隨AD病程進展,From Int J Geriatr Psychiatry 2013：Personality trait

7、s and behavioral and psychologicalsymptoms in patients at an early stage of Alzheimer’s disease,早期信號和篩查,全球認知障礙負擔日益沉重，而AD在中國的發(fā)病率及嚴重程度仍被嚴重低估中國的阿爾茨海默病患者數(shù)或?qū)⒊蔀橥{社保體系的最大挑戰(zhàn)識別早期信號，并作出積極反應和處治，可以為治療和護理提供幫助,,小 結(jié),Kit Yee Cha

8、n, Wei Wang, Jing Jing Wu, Li Liu , et al.Epidemiology of Alzheimer’s disease and other forms of dementia in China, 1990–2010: a systematic review and analysis.Lancet 2013; 381: 2016–23,,內(nèi)容提要,AD概況介紹及早期信號和篩查,AD的診斷流程,AD的藥物

9、治療及優(yōu)化治療策略,NINCDS—ADRDA臨床診斷標準 1984（AD概念）,I很可能（probable)診斷標準—臨床檢查和神經(jīng)心理檢查認為癡呆：—兩種及以上認知領(lǐng)域缺陷：—記憶和其它認知障礙進行性加重—無意識障礙— 40~90歲起病，常在60歲以后，且非其它全身系統(tǒng)性疾病及腦部疾病所致認知障礙II支持很可能（probable)診斷標準—特殊認知功能的進行性衰退（如：失語、失用、失認）—日常生活能力損害及行為改變

10、—家族中有類似病人，尤其有神經(jīng)病理證實者—實驗室檢查結(jié)果：腰穿腦脊液壓力正常；腦電圖正?；驘o特異性改變，如慢波增加；CT檢查證實有腦萎縮，且隨病程進行性加重。,NEUROLOGY 34 July 1984,Research criteria for the diagnosis of Alzheimer’s disease: revising the NINCDS–ADRDA criteria（2007-IWG New criteria

11、）,Probable AD : A+B、C、D或E中至少一核心癥狀A. 早期、顯著的情景記憶障礙，包括以下特點：逐漸出現(xiàn)的進行性的記憶功能下降，超過6個月客觀檢查發(fā)現(xiàn)顯著的情景記憶損害，主要為回憶障礙，在提示或再認試驗中不能顯著改善或恢復正常情景記憶障礙可在起病或病程中單獨出現(xiàn)，或與其它認知改變一起出現(xiàn)支持特征（生物標志物）B. 存在內(nèi)顳葉萎縮（結(jié)構(gòu)影像）MRI定性或定量測量發(fā)現(xiàn)海馬結(jié)構(gòu)、內(nèi)嗅皮層、杏仁核體積縮?。▍⒖纪?/p>

12、年齡人群的常模）；C. 腦脊液生物標記異常Aβ1-42 降低、總tau(t-tau)或磷酸化tau(p-tau)增高，或三者同時存在；D. PET的特殊表現(xiàn)雙側(cè)顳葉糖代謝減低（FDG-PET）；其它有效的配體，如11C-PiB，F(xiàn)DDNP等預見AD病理的改變；E. 直系親屬中有已證實的常染色體顯性遺傳突變導致的AD,,Dubois B,et al. Lancet Neurol. 2007, 6: 734-746,MRI-海馬

13、萎縮,MRI冠狀位可以清晰顯示海馬萎縮； a) AD患者 ， b) 同齡對照；,www.alzheimers.org.uk/,FDG-PET,AD and FTD病人的FDG-PET和橫斷位的 FLAIR圖像。AD病人顳葉代謝降低（黃箭頭），F(xiàn)TLD病人額葉代謝減低（紅箭頭）；,www.radiologyassistant.nl/,正常人NC, MCI, AD 病人的淀粉樣蛋白沉積PiB PET 成像。 大部分NC病人沒有 am

14、yloid-β 沉積 (NC?), 但少部分(～25%) 有 (NC+)；大部分 MCI病人中度 (MCI+) 或重度amyloid-β 沉積 (MCI++), 但是 40%–50% 沒有 amyloid-β 沉積 (MCI?)；臨床診斷 AD 的病人有重度的 amyloid-β沉積。,PiB PET Images,[F-18]FDDNP-PET in AD,[F-18]-FDDNP 非選擇性的結(jié)合血管外 Aβ神經(jīng)斑以及血管內(nèi)神經(jīng)元

15、纖維纏結(jié)作為 PET 顯影劑它具有與 Aβ毫微摩爾級的親和力。[F-18]FDDNP-PET對AD病人的成像. 黃/紅標志老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)的數(shù)目,Int J Alzheimers Dis. 2011; 687945,MRI and tau/A? PET,Villemagne.Lancet Neurol. 2015 Jan;14(1):114-24,2011 NIA-Alzheimer’s Association crite

16、ria-Redefining AD,Alzheimer’s & Dementia. (2011) 1–6,McKhann GM, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer‘s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on

17、 diagnostic guidelines for Alzheimer‘s disease.Alzheimers Dement,2011 May,7(3):263-9.,病史、體檢、量表評估、影像學檢查、實驗室檢查,,,,,,,①+②+③,AD,,①+③,很可能的AD,,①+DNA突變,①+②,部分符合①,很可能的AD,,,,可能的AD,可能的AD,①核心臨床表現(xiàn)；②生物標志物；③排除標準,2011 The diagnosis o

18、f dementia due to Alzheimer‘s disease:,Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer's disease: the IWG-2 criteria,典型 AD 的 IWG-2 診斷標準（任何時期的 A 加 B 兩方面）A: 特異臨床表型：存在早期及顯著情景記憶障礙（孤立或與暗示癡呆綜合癥或輕度認知障礙相關(guān)的其他認知、行為改變），包括

19、下述特征： 1. 患者或知情者訴有超過 6 個月的，逐步進展的記憶能力下降； 2. 海馬類型遺忘綜合癥的客觀證據(jù)，基于 AD 特異檢測方法 --- 通過線索回憶測試等發(fā)現(xiàn)情景記憶能力顯著下降。（在疾病中度及重度癡呆階段海馬遺忘綜合癥可能難于鑒定，體內(nèi) AD 病理證據(jù)中足以存在癡呆綜合癥的相關(guān)特點）；B：體內(nèi) AD 病理改變的證據(jù)（下述之一） 1. 腦脊液中 Aβ1–42 水平的下降以及 T-tau 或 P-tau 蛋

20、白水平的上升； 2. 淀粉樣 PET 成像，示蹤劑滯留增加； 3.AD 常染色體顯性突變的存在（常攜有 PSEN1、PSEN2、APP 突變）；,Lancet Neurol. 2014 Jun;13(6):614-29,典型 AD 排除標準（補充檢查：如血檢、腦 MRI 以排除其它導致認知紊亂或癡呆的疾病，或伴發(fā)病癥） 1. 病史： a. 突然發(fā)病 b. 早期出現(xiàn)下述癥狀：步態(tài)障礙、癲癇、行為改變； 2. 臨

21、床特征：a. 局灶性神經(jīng)特征 b. 早期錐體外系體征 c. 早期幻覺 d. 認知波動；其它足以出現(xiàn)記憶及相關(guān)癥狀的嚴重疾病 1. 非 AD 性癡呆； 2. 重度抑郁；3. 腦血管疾病；4. 中毒、炎癥、代謝紊亂，這些均需要特異的檢查；5. 同感染或血管損傷一致的，內(nèi)側(cè)顳葉 MRI-FLAIR 或 T2 信號改變；,2014-IWG簡化AD診斷流程,臨床表型 典型（海馬型遺忘綜合征）

22、 非典型（后皮質(zhì)萎縮、進行性失語、額葉病變）臨床前階段 無癥狀的風險：無AD表型（典型或非典型） 癥狀前階段（常染色體顯性突變）；無AD表型,需要的病理生理標志物(1)腦脊液中Aβ1-42水平下降以及T-tau或P-tau蛋白水平的上升;(2)特異性檢測淀粉樣斑塊的PET成像顯示示蹤劑滯留增加;,,癡呆,局灶性體

23、征,罕見癡呆，如CJD,血管性癡呆,帕金森綜合癥,逐漸發(fā)病緩慢進展,額顳葉癡呆阿爾茨海默病,路易體癡呆帕金森病/癡呆,甲狀腺機能減退維生素B12缺乏,實驗室檢查,非典型的,鑒別診斷,,,,,,,,,,,血管性癡呆（VaD）,多有卒中史,多發(fā)于腦血管病3個月內(nèi),突發(fā)或階梯樣緩慢進展,局灶性體征,,路易體癡呆（DLB）,腦脊液α-突觸核蛋白降低,認知水平波動錐體外系癥狀：相對對稱，震顫少見可與癡呆同時出現(xiàn)或之后出現(xiàn)幻覺，視幻

24、覺多見對鎮(zhèn)靜劑敏感跌倒病程進展迅速（3-8年）,,Hall S,et al. Accuracy of a panel of 5 cerebrospinal fluid biomarkers in the differential diagnosis of patients with dementiaand/or&

25、#160;parkinsonian disorders.Arch Neurol. 2012 Nov;69(11):1445-52.,,圖,,額顳葉癡呆(FTD),[1]Jason D Warren, Jonathan D Rohrer, Martin N Rossor. Frontotemporal dementia. BMJ 2013;347:f4827.[2]Scott M.Mcginnis,MD. Neuroimaging in

26、 Neurodegenerative Dementias. Semin Neurol. 2012;32(4):347-360.,臨床分型 —行為異常性癡呆 —語義性癡呆 —進行性非流利性失語癡呆病理改變Pick小體、TDP-43 臨床特征行為異常、言語障礙記憶、定向力障礙出現(xiàn)較晚影像學特征 —額顳葉萎縮,,正常顱壓性腦積水(NPH),多見于SAH、缺血性卒中、顱腦外傷、 顱內(nèi)感染后,步態(tài)障礙、

27、認知障礙和尿失禁,顱壓<180mmH2O,腦室擴大而皮質(zhì)萎縮不明顯（Evans指數(shù)>0.3）,,克-雅病 (CJD),2個大類4種類型，即經(jīng)典型和新變異型。經(jīng)典型CJD分為散發(fā)性、醫(yī)源性和家族性MRI DWI (right)像或FLAIR(left) 像上存在尾狀核和/或殼核、大腦皮層異常高信號；,變異型以精神和行為癥狀為主，并且缺少經(jīng)典型CJD的周期性腦電圖表現(xiàn)，可能是由于牛海綿狀腦病傳染給人類所致 MRI顯示雙側(cè)丘腦

28、后結(jié)節(jié)的對稱性高信號（丘腦枕）,Clin Radiol. 2001 Sep;56(9):726-39.,,其他,抑郁、譫妄 甲狀腺功能減退 —TT3、TT4 、TSH —注意力不集中、淡漠、抑郁 維生素B1缺乏眼外肌麻痹、精神異常、共濟失調(diào)Korsokoff:信息保留通常不超過1分鐘,虛構(gòu)明顯 維生素B12缺乏 —深感覺障礙、遺忘、易激惹、肢體麻木或針刺感 HIV感染 —神經(jīng)運動速度減慢、注意力不集中、

29、執(zhí)行功能障礙 —局灶性體征，如共濟失調(diào)、震顫等 梅毒感染 —伴有明顯行為紊亂（幻覺、妄想、躁狂等）,,,,,內(nèi)容提要,AD概況介紹及早期信號和篩查,AD的診斷流程,AD的藥物治療,AD患者 早治療 早獲益,患者在臨床癥狀出現(xiàn)前20～30年就已出現(xiàn)腦部病理改變，在AD早期開始治療可使患者保持較高的功能水平。,Small G, Bullock R. Alzheimers Dement2011 ; 7(2): 177-84.,,,F

30、rancesca Mangialasche Lancet Neurol 2010; 9: 702–16,,,,可能降低Aβ產(chǎn)生降低Aβ誘導的毒性調(diào)節(jié)AChE亞型的表達增加膽堿能受體的表達,,,,美金剛,,減少Aβ毒性預防超自然的tau蛋白累積減少與微小膠質(zhì)細胞有關(guān)的炎癥增加神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,多奈哌齊卡巴拉汀加蘭他敏,藥物作用機制,已被批準的AD治療藥物,膽堿酯酶抑制劑,谷氨酸受體拮抗劑,,,AD各階段治療用藥推薦,,,