樊金玲——肌萎縮側(cè)索硬化癥

1、肌萎縮側(cè)索硬化癥 (Amyotrophic Laternal Sclerosis),樊金玲,,,,,概述,肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）是一種進展性神經(jīng)肌肉疾病由于上、下運動神經(jīng)元變性導(dǎo)致球部、四肢、軀干、胸部及腹部肌肉逐漸無力和萎縮動眼肌及括約肌不受累,概述,●發(fā)病率約1.5/10萬，患病率4-6/10萬●隱襲起病，進展緩慢，致死性，呼吸衰竭死亡●發(fā)病年齡平均55歲，發(fā)病起平均存活3.5年?！?年后20%病人存活，10年后1

2、0%存活●大多數(shù)散發(fā)(90-95%)，5-10%為家族性、常染色體顯性遺傳，20%基因位于21染色體長臂,概述,目前普遍認(rèn)為 ALS、SMA、PLS和PBP是MND的不同亞型有人認(rèn)為SMA和PBP從臨床表現(xiàn)及預(yù)后可以看成一個獨立疾病其與ALS電生理表現(xiàn)差異不大,難以區(qū)分，進一步檢查SMA或PBP發(fā)現(xiàn)也存在上運動神經(jīng)元的損傷,癥狀和體征,首發(fā)癥狀75%的病人在四肢25%表現(xiàn)為球部癥狀隨病程發(fā)展,幾乎所有四肢起病的患者都出現(xiàn)球部癥

3、狀，無力進一步加重，肌肉跳動會變得不明顯相反地，以球部癥狀發(fā)病者最后也出現(xiàn)四肢癥狀,癥狀和體征,最早一個肢體非對稱性無力，或構(gòu)音不清大約35%的患者首先在上肢, 多從肩部無力開始, 有時在輕微的局部損傷后發(fā)現(xiàn)遠端無力常較明顯,表現(xiàn)為持物無力大約40%的患者從脊髓腰段開始,由于單側(cè)足下垂跛行或由于無力難以站立肌肉跳動早于無力和肌萎縮數(shù)月之久,癥狀和體征,10%的患者有遠端肢體的感覺異常和麻木50%患者有明顯疼痛癥狀無眼外肌受

4、累的癥狀膀胱,肛門及性功能晚期也完好癡呆出現(xiàn)于5%病人,PET顯示額中區(qū)和前丘腦有明顯的損傷區(qū),癥狀和體征,上運動神經(jīng)元體征：無力、痙攣、腱反射亢進、巴彬斯基征(50%出現(xiàn))累及下運動神經(jīng)元則表現(xiàn)無力、肌萎縮和肌肉顫動吞咽困難和構(gòu)音障礙可由上或下運動神經(jīng)元或兩者皆損害引起情緒不穩(wěn)定由于假球累及上運動神經(jīng)元,癥狀和體征,65%患者有明顯上、下運動神經(jīng)元體征肌肉跳動可出現(xiàn)在無其它下運動神經(jīng)元體征時, 具特征性,大多在上肢10%

5、患者僅表現(xiàn)下運動神經(jīng)元體征,但晚期發(fā)展至上運動神經(jīng)元。5%表現(xiàn)為進行性肌肉萎縮除非臨床上有合理的解釋如腕管綜合癥等,否則客觀感覺體征可排除ALS的診斷,診斷原則,目前該病無特異的化驗檢查診斷根據(jù)臨床上特異性的陽性表現(xiàn)如上、下肢或舌的肌肉跳動,肌萎縮和肌無力及進展性病程盡管ALS鑒別診斷中需要考慮許多疾病,但在臨床上當(dāng)病人就診時即可根據(jù)癥狀和體征初步作出ALS診斷,診斷---基本檢查,全血細胞計數(shù)，心電圖，胸相 ，血沉血生化，肌

6、酶譜，蛋白電泳抗神經(jīng)節(jié)苷脂GM1抗體，抗Hu抗體白細胞成纖維氨基己糖苷脂酶A活性HIV和HTLV-1檢測血鉛和24小時尿鉛,診斷---排除,高齡患者早期診斷較困難，通過相關(guān)檢查逐一排除：頸腰椎脊髓病多發(fā)性硬化多發(fā)性單神經(jīng)病多灶性運動神經(jīng)病包涵體肌炎等,診斷---EMG,EMG和神經(jīng)傳導(dǎo)速度是診斷MMD的重要手段,可排除其他神經(jīng)肌肉疾病EMG具有局灶性疾病不能解釋的廣泛前角細胞損害經(jīng)?？床坏嚼w顫電位,在進展緩慢的患者

7、尤其如此,診斷---EMG,出現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯應(yīng)高度懷疑MMN，但單靠傳導(dǎo)阻滯一項不能診斷MMN, 特別是僅出現(xiàn)于神經(jīng)壓迫的常見部位單纖維肌電圖, 巨肌電圖和磁刺激神經(jīng)運動傳導(dǎo)是有用的技術(shù)。但這些技術(shù)并不是臨床診斷ALS所必須的,診斷---MRI,擬診ALS必須做MRI, 排除局灶性損害致根據(jù)癥狀和體征,做頭部,頸段,胸腰段可排除常見疾病如脊椎性脊髓病或腫瘤,能顯示廣泛累及大腦皮層、內(nèi)囊、腦干及脊髓等處皮質(zhì)脊髓束白質(zhì)損害ALS患者MR

8、I在前中央?yún)^(qū)雙側(cè)短T2和皮質(zhì)脊髓束長T2,診斷---腦脊液分析,在不典型病例進行腦脊液分析, 多數(shù)病例臨床意義有待于進一步探討如：腦脊液蛋白高(>0.75g/L)出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶白細胞數(shù)目增加等 提示某些病因如淋巴瘤,單克隆丙球病,診斷標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)該有:1.下運動神經(jīng)元征象(包括臨床正常而EMG有損害）2.上運動神經(jīng)元征象3.病程呈進展性應(yīng)該沒有：1. 感覺癥狀2. 括約肌功能障礙3. 視覺障礙4. 植物神經(jīng)

9、功能障礙5. 巴金森氏病6. 阿茨海默病7. ALS樣綜合征,診斷標(biāo)準(zhǔn),支持ALS診斷 1.一個或多個區(qū)域的肌肉跳動2 肌電圖顯示廣泛神經(jīng)元性損害3.正常運動和感覺傳導(dǎo)速度(末端運動潛伏期可延長)4.無傳導(dǎo)阻滯,提示不典型ALS的臨床線索,鉛和重金屬中毒長存活期惡化和改善交替存在口干,眼干及陰道干燥皮膚紅斑(特別是超過肘關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)者)提示Lyme病煅練后明顯加重,休息后緩解手套襪套樣感覺喪失復(fù)視甲狀腺增

10、大頸部活動受限(可能意味著骨質(zhì)增生)瞼下垂(排除肌萎縮形式的重癥肌無力)急劇的體重下降(提示惡液質(zhì)或繼發(fā)性甲旁亢)近期發(fā)作的糖尿病，合并自身免疫性炎癥性周圍神經(jīng)病。,ALS綜合征已知的病因,遺傳型ALS占5-10%。21號染色體長臂SOD基因突變SMA中1/3常染色體顯性遺傳,尚有常染色體隱性及X性連鎖隱性遺傳氨基己糖苷脂酶A缺陷使神經(jīng)元胞體內(nèi)GM2神經(jīng)節(jié)苷脂引起上、下運動神經(jīng)元損害的表現(xiàn)鉛中毒甲亢，多數(shù)病例既使甲亢控制

11、,ALS表現(xiàn)也會存在甲旁亢繼發(fā)ALS易被忽視,病程早期,控制鈣代謝的水平,ALS 表現(xiàn)可逆轉(zhuǎn)。頸髓壓迫癥或脊髓空洞癥等也可造成ALS樣表現(xiàn)。單克隆丙球病合并ALS。,淋巴瘤,1963年Rowland首先報道伴有淋巴瘤的MND綜合癥1981年又報道SMA合并IgM單克隆丙球病,NCV減慢,腦脊液蛋白增高,有前根選擇性變性及前角細胞染色質(zhì)溶解即所謂神經(jīng)元神經(jīng)病1988年Shy發(fā)現(xiàn)MND患者單克隆丙球病檢出率明顯高于對照組,CSF蛋

12、白含量在某些單克隆丙球病患者增高1990年Latov發(fā)現(xiàn)IgM單克隆丙球病合并MND，主要為抗GM1及GD1b神經(jīng)節(jié)苷脂1990年Younger發(fā)現(xiàn)MND患者9.8%合并單克隆丙球病，2.5%有淋巴瘤。CSF蛋白高于75mg/dl者80%合并單克隆丙球病。,多灶性運動神經(jīng)病,1982年lewis首先描述稱“多灶性脫髓鞘性神經(jīng)病伴有持續(xù)的傳導(dǎo)阻滯”MMN是主要以運動障礙為突出癥狀的多發(fā)性單神經(jīng)病，可有感覺表現(xiàn)，肌無力不對稱，無上運動

13、神經(jīng)元受累，電生理提示定位明確、持續(xù)、節(jié)段性運動傳導(dǎo)阻滯進展緩慢，常被誤診為僅有下運動神經(jīng)元受損體征的ALS。常有極高滴度的抗 GM1抗體GBS, ALS也有高滴度抗GM1抗體,并非MMN特異MMN治療包括環(huán)磷酰胺和人靜脈用丙種球蛋白,病程與預(yù)后,散發(fā)型ALS從發(fā)病起平均存活時間為 3.5年發(fā)病起50%病人平均存活時間為2.5年，5年生存率為28%球部起病者存活期約2.2年，存活很少超過5年進行性SMA平均存活時間為10年

14、一般發(fā)病年齡越早，存活時間越長59歲以后女性常表現(xiàn)為球部ALS,良性或長病程的ALS,大概占所有病例的5%10-16%ALS病人生存超過10年為脊髓癥狀者存活期相對較長大部分ALS的進展是不可避免的，但難以預(yù)測速度,ALS的自行緩解,Engel，69年報一例發(fā)病2年半后恢復(fù)，肌力達正常85%Mulder，76年報70年中2000例ALS患者中數(shù)例相繼自愈。一個49歲外科醫(yī)生發(fā)病6個月后改善，1年內(nèi)完全恢復(fù)Rowland，80

15、年描述1例18歲男性，21個月時完全恢復(fù)Chad，86年報1例25歲男性，3年后完全恢復(fù)Tucker，91年報4例，發(fā)病5─12個月后，未做任何治療，完全恢復(fù)。無MMN和毒物接觸史。EMG示急性和慢性失神經(jīng)支配，運動和感覺傳導(dǎo)速度正常。腰穿的三個病人中,腦脊液蛋白均正常Evans，90年報伴腎癌和支氣管肺癌的ALS樣表現(xiàn)可恢復(fù),青年上肢遠端肌萎縮癥平山病,良性局灶性肌萎縮,單肢MND。,青年期起病,男性多見在發(fā)病后3－4年停止

16、發(fā)展上肢遠端手肌萎縮及無力,累及前臂尺側(cè),肱橈肌不受累,呈斜坡狀肌萎縮特征病因為青年硬膜囊前后徑與椎管前后徑比例失調(diào),頭前屈時反復(fù)小的損傷引起,青年上肢遠端肌萎縮癥平山病,良性局灶性肌萎縮,單肢MND。,肌電圖為神經(jīng)源性損傷，僅有患側(cè)上肢遠端EMG異常，伴健側(cè)上肢遠端手肌EMG異常，而患肢近端肌和雙下肢的EMG大多正常，這和MND表現(xiàn)為四肢廣泛神經(jīng)源性損傷有區(qū)別肌活檢為神經(jīng)源性損害，病理特點反映了脊髓節(jié)段受損較局限，受損肌肉從

17、鄰近健康神經(jīng)元接受神經(jīng)再支配的能力大,這與MND不同,ALS的處理原則,恰當(dāng)、及時和準(zhǔn)確的診斷對自然病程，預(yù)后及理療和心理治療效果的充分理解熟悉對癥治療、康復(fù)醫(yī)學(xué)及鎮(zhèn)靜治療有意識積累ALS治療及病因研究的資料積極嘗試新的治療,確定診斷告知患者,一旦由癥狀體征作出初步診斷，經(jīng)肌電圖證實，由實驗室檢查除外其它疾病后，應(yīng)及時而恰當(dāng)?shù)母嬷颊呒凹覍僬鎸嵉脑\斷和預(yù)后ALS不是常見病，患者和非?？漆t(yī)生對其所知甚少。應(yīng)明確向患者交代病情進展

18、，大部分人智力，性功能和大小便功能保持完好,隨訪,和患者預(yù)約，每月隨診一次， 觀察病情變化，進一步確定預(yù)后和分型應(yīng)該鼓勵患者堅持進行正常的生活。鼓勵患者進行肢體功能訓(xùn)練評估量表ALSFRS，APPEL Rating Score,ALSAQ-40，SIP/ALS19，SF-36,抗抑郁治療,大多患者有幻滅，絕望，憤怒，易激惹后期不僅對配偶、朋友，而且對醫(yī)生也產(chǎn)生對立情緒要及時使用抗抑郁藥及抗焦慮藥常用阿米替林25mg-150mg

19、/每日選擇性五羥色胺再攝取抑制劑副作用小，但價格貴帕羅西叮20mg/每日，氟西叮20mg/每日,并發(fā)癥的治療---構(gòu)音障礙,臨終前絕大多數(shù)患者有構(gòu)音障礙。及早期由語言康復(fù)醫(yī)生指導(dǎo)非常重要處理措施包括:鼓勵患者減慢講話速度局部使用冰塊或巴氯芬減輕舌肌痙攣軟腭修復(fù)及抬高軟腭,并發(fā)癥的治療---流涎,嚴(yán)重球部癥狀常流涎，不是智能受損的征象正常人每天有2-3百毫升唾液產(chǎn)生并吞咽入胃喪失自主吞咽功能后，頭部直立位時可流涎處理措施

20、：包括頸部支持，頭位校正，口腔感染的治療抗膽堿能制劑皮膚涂擦有效阿托品或東莨菪堿阿米替林可改善睡眠，心境和流涎,并發(fā)癥的治療---吞咽困難,50-70%ALS患者有咽下困難，可導(dǎo)致窒息、脫水體重下降、流涎和吸入性肺炎應(yīng)鼓勵患者吃自己覺得輕松舒適的食品，避免刺激性食物造成的咳嗽和憋氣藥物幫助解決吞咽困難:巴氯芬減輕痙攣,有時劑量可達80至90毫克抗膽堿能制劑通常無效并可增加流涎必要時鼻飼，避免經(jīng)口嗆咳引起的上呼吸道感染,

21、并發(fā)癥的治療---痙攣及疼痛,45-64%患者因肌肉痙攣、關(guān)節(jié)僵硬、便秘腹強直及皮膚壓迫出現(xiàn)疼痛處理措施:首先擺正姿勢使患者處于放松的體位藥物 苯二氮zhuo(卓)類肌松劑（巴氯芬，鹽酸乙哌立松）非激素類抗炎藥阿片制劑(病情晚期),并發(fā)癥的治療---便秘,原因：由于會陰肌肉無力不恰當(dāng)?shù)娘嬍巢磺‘?dāng)使用抗膽堿能制劑和阿片制劑處理措施：增加食物內(nèi)纖維含量增加水分?jǐn)z入通便藥物,通氣衰竭及最后階段,絕大多數(shù)ALS患者死

22、于呼吸衰竭通常合并不同程度的吸入性肺炎最后階段為減輕患者痛苦可使用嗎啡類制劑,運動神經(jīng)元病治療---回顧,早期ALS治療試驗不隨機、未設(shè)對照,結(jié)果不可靠未設(shè)對照的不成功試驗包括VitE、VitC及VitB12,青霉胺及其它螯合劑，阿密替林及左旋多巴，胰腺提取物，抗病毒劑及胍乙啶，超活體染料臺盼紅，一葉秋堿，經(jīng)修飾的神經(jīng)毒(銀環(huán)蛇毒)小規(guī)模及無對照試驗如轉(zhuǎn)移因子，干擾素，卵磷脂，睪酮，納洛酮，血漿置換，牛腦神經(jīng)節(jié)苷脂等促甲狀腺釋

23、放激素曾一度引起廣泛關(guān)注，但安慰劑對照試驗很快就證明它是無效的其它治療：二十八烷醇，黑色素細胞刺激素，ACTH4-10,目前正進行的試驗治療策略,近年來幾大學(xué)說在散發(fā)性ALS發(fā)病機理中占主流，針對病因的治療圍繞這些學(xué)說：自身免疫學(xué)說興奮氨基酸毒性學(xué)說自由基學(xué)說線粒體代謝,自由基學(xué)說,基于在家族性ALS患者中分離出編碼Cu/Zn超氧化物岐化酶1基因。部分學(xué)者正在積極進行散發(fā)性ALS患者中超氧化物岐化酶1活性的研究,清除自由基,

24、大劑量維生素，即VitE 800-1000mg/每日，VitC 500mg/每日三次或每天再加VitA 1000IU和VitBco一片。但目前未獲得明顯延緩ALS病程的證據(jù)乙酰半胱氨酸是一種自由基清除劑，細胞內(nèi)主要的抗氧離子系統(tǒng)谷胱甘酞的直接和間接的前體。治療一年后脊髓首發(fā)癥狀者死亡率下降 26%肌酸,興奮氨基酸毒性學(xué)說,認(rèn)為ALS患者高親和谷氨酸轉(zhuǎn)運障礙，并具有疾病、部位和化學(xué)結(jié)構(gòu)的特殊性由于轉(zhuǎn)運障礙導(dǎo)致細胞外谷氨酸清除不能，使

25、毒性增高，造成細胞損害,抗興奮毒性治療,谷氨酸抑制劑力如太可阻斷谷氨酸能神經(jīng)傳遞，通過突觸前抑制谷氨酸釋放和突觸后干擾興奮性氨基酸的效能力如太可封閉電壓依賴性鈉通道及和第二信使相關(guān)的鳥嘌呤核苷酸環(huán)化酶 力如太是第一個成功延長ALS患者生命的抗興奮毒性藥物，也是目前唯一通過美國FDA認(rèn)定確實對ALS有效的藥物,抗興奮毒性治療,a-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸鹽(AMPA)-受體抑制劑在美國兩大醫(yī)學(xué)中心進行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)與安

26、慰劑無差別其它谷氨酸抑制劑右甲嗎喃、拉莫三嗪、Gabapentin及MK-801已做過試驗治療，療效不佳,抗興奮毒性治療,不典型ALS和多系統(tǒng)變性病例存在部分谷氨酸脫氫酶缺陷支鏈氨基酸可以激活谷氨酸脫氫酶，可以調(diào)節(jié)谷氨酸代謝及谷氨酸鹽傳遞,對維持肌力及行走能力有顯著效果,免疫治療,目前將ALS做為自身免疫性疾病治療的嘗試受到挫折,并不等于可以否定免疫學(xué)異常在ALS發(fā)病機制中的重要作用對有效的免疫抑制療法的治療試驗有必要繼續(xù)進行，臍

27、帶血治療,免疫治療,散發(fā)ALS自身免疫證據(jù)逐年增多，但免疫抑制劑治療及全身淋巴結(jié)照射效果不肯定靜脈大劑量環(huán)磷酰胺治療不改變ALS的病程，意味著在阻止ALS進展中抑制T細胞非依賴性B細胞反應(yīng)并無益處病理性抗體在軸突和神經(jīng)元細胞體內(nèi)，可起動疾病的免疫反應(yīng)，但繼發(fā)性損害和攻擊的抗體無關(guān)。只有在ALS早期治療可能有效,免疫治療,Pestronk研究認(rèn)為和ALS表現(xiàn)相似的下運動神經(jīng)元病引起的無力如伴有部分傳導(dǎo)阻滯、抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體升高則對環(huán)磷

28、酰胺有效Mitsumoto強調(diào)如果有上運動神經(jīng)元癥狀，既使抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體升高也不應(yīng)給予免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺Haverkamp認(rèn)為TLI可選擇性增加B細胞的同時也使CD8細胞毒性/抑制性細胞增加,所以實際上會加速ALS的病程,神經(jīng)保護性治療,神經(jīng)營養(yǎng)因子治療是不考慮病因及發(fā)病機制的保護性治療，其作用已得到肯定酸性FGF存在于脊髓前角細胞堿性FGF主要存在于星形膠質(zhì)細胞CNTF主要存在于雪旺氏細胞BDNF和FGF-5主要存在于

29、肌纖維IGF-1分布廣泛，多見于前角星形膠質(zhì)細胞,神經(jīng)保護性治療,一個功能系統(tǒng)中可有幾個不同的NTF獨立起作用且缺一不可提示臨床應(yīng)用中如使用兩種或兩種以上的NTF將會有顯著療效已證明這是可能的，CNTF和BDNF聯(lián)合應(yīng)用治療ALS鼠在1個月內(nèi)阻止疾病發(fā)展，而無論CNTF或BDNF單個使用都只減慢而不能阻止疾病進展,神經(jīng)保護性治療,CNTF：促進大鼠和人運動神經(jīng)元存活及軸突末稍的發(fā)芽。人類治療失敗，正嘗試鞘內(nèi)注射和導(dǎo)入CNTF基因，

30、提高作用位點的利用度和濃度IGF-1：促進運動神經(jīng)末稍發(fā)芽，增加大鼠肌肉終板。通過臨床證實可減緩ALS患者運動功能的衰退，但報美國FDA受挫BDNF：促進軸突切斷后運動神經(jīng)元存活，能挽救發(fā)育中快死亡的運動神經(jīng)元。皮下給藥臨床試驗未得出有效結(jié)論，正嘗試椎管內(nèi)給藥,神經(jīng)保護性治療,法國研制的類神經(jīng)營養(yǎng)因子SR57746A已通過大型的II期臨床治療試驗證實可減緩ALS患者呼吸功能衰退，III期臨床結(jié)果樂觀（Xaliproden ),未來的