貝伐珠單抗抗血管機制

1、抗血管生成藥物在控制腫瘤中的價值,內容,抗血管生成是治療腫瘤的關鍵因素貝伐珠單抗精準地靶向于VEGF，通過多種作用控制腫瘤貝伐珠單抗持續(xù)應用，持續(xù)抑制血管生成，維持腫瘤控制,2,抗血管生成是治療腫瘤的關鍵因素,在多個腫瘤類型中，血管生成是腫瘤發(fā)生發(fā)展的關鍵驅動因素1,腫瘤直徑>2mm時，其存活與生長需要獨立的血液供應 1–4腫瘤血管生成，為腫瘤細胞提供血氧，使腫瘤不斷發(fā)展、轉移,1. Folkman. In: Kufe, P

2、ollock, Weichselbaum, eds. Cancer Medicine(Holland). 6th ed. Hamilton, Ontario: BC Decker; 2000; 2. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 3. Folkman. NEJM 1971; 4. Folkman. J Natl Cancer Inst 1990,4,腫瘤,血管,,,影響臨床療效

3、的重要原因之一是腫瘤組織血管異常,腫瘤內血管系統(tǒng)結構異常,1. Jain, et al. Nat Med 2001; 2. Carmeliet, et al. Nat Rev Drug Discov 2011,腫瘤內血管壁的細胞功能異常1,2有效藥物無法到達腫瘤組織,A 正常血管,B 異常血管,血管生成的關鍵調節(jié)因素是VEGF和其受體的相互作用1–5，高VEGF水平與不佳的臨床預后相關6–19,6,1. Ferrara. Endoc

4、r Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Baka, et al. Expert Opin Ther Targets 2006; 4. Morabito, et al. Oncologist 2006; 5. de Vries, et al. Science 1992; 6. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 7. Jain. Scie

5、nce 2005; 8. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 9. Jain. Nat Med 2001; 10. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 11. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 12. Hu, et al. Am J Pathol 2002，1.Hicklin, Ellis. JCO 2005; 2. Ferrara. Endocr

6、 Rev 2004; 3. Ferrara, et al. Nat Rev Drug Discov 2004; 4. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 5. Kaya, et al. Respir Med 2004; 6. Des Guetz, et al. Br J Cancer 2006; 7. O’Byrne, et al. Br J Cancer 2000; 8. Yuan, et al. Int

7、J Cancer(Pred Oncol) 2000; 9. Imoto, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 10. Galizia, et al. Clin Cancer Res 2004; 11. Ishigami, et al. Br J Cancer 1998; 12. Escudier, et al. Lancet 2007; 13. Hu, et al. Am J Pathol 20

8、02; 14. Ferrara, Davis-Smyth. Endocr Rev 1997,VEGF,VEGF受體,促進現(xiàn)有內皮細胞的存活1,2,6–8,有助于血管異常化1,2,6,7,9,,刺激新血管生長1,2,6–8,10,增加血管通透性11,12,內容,抗血管生成是治療腫瘤的關鍵因素貝伐珠單抗精準地靶向于VEGF，通過多種作用控制腫瘤貝伐珠單抗持續(xù)應用，持續(xù)抑制血管生成，維持腫瘤控制,7,貝伐珠單抗精準靶向VEGF，抑制血管

9、生成，持續(xù)控制腫瘤1,2,8,貝伐珠單抗,VEGF 受體,VEGF,,1. Avastin Summary of Product Characteristics; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997; 3. Avastin prescribing information, http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product

10、_Information/human/000582/WC500029271.pdf,貝伐珠單抗阻止VEGF與受體的結合 1,2貝伐珠單抗的清除半衰期長（約20天），有助于持續(xù)控制腫瘤3,對比較傳統(tǒng)治療，貝伐珠單抗的多種作用能提高療效1–20,1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. O’Connor, et al. Cl

11、in Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cance

12、r 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro,

13、 et al. Respirology 2009; 16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. J Hepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg

14、 Res 2009,現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化1–3,抑制新血管的生長1–3,8,改善現(xiàn)存血管系統(tǒng)的抗通透性11–13,9,現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化,貝伐珠單抗導致現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化1–2,1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Hu, et al. Am J Pathol 2002,11,無貝伐珠單抗,有貝伐珠單抗,臨床前證據 1: 治療開始時加入抗VEGF抗體的非常

15、重要1,抗VEGF治療后，給藥48小時內，血管和腫瘤體積明顯降低 1,1. O’Connor, et al. Clin Cancer Res 2009,12,Figure reprinted with permission from O’Connor JP, et al. Clin Cancer Res 2009;15:6674–82, Figure 1B,人結直腸癌移植瘤模型中，進行抗VEGF抗體G6-31治療，采用微型計算機血管造影

16、評估體外腫瘤血管系統(tǒng),臨床前證據 2: 降低MVD1,在帶有人結腸腺癌(LS174T)的免疫缺陷小鼠(SCID)中，研究貝伐珠單抗*對MVD的作用1受試動物接受0.2mL(492?g/mL)貝伐珠單抗或生理鹽水 i.p.或 i.v.推注；在治療后6小時到11天的不同時間點進行評估與對照組相比，抗VEGF治療顯著降低 LS174T腫瘤的血管通透性及血管體積(p<0.05)，血管迅速退化,1. Yuan, et al. PNAS

17、 USA 1996,13,對照,抗VEGF治療,治療前,3天,7天,*臨床前療效評估采用的是貝伐珠單抗的小鼠替代品A4.6.1MVD=微血管密度,Figure reprinted from Yuan F, et al. PNAS USA 1996;93(25):14765–70. Copyright 2009 National Academy of Sciences, USA,I期臨床研究證據: 減少腫瘤血流與體積1,14,1

18、. Willett, et al. Nat Med 2004,6例原發(fā)性局部晚期直腸腺癌患者，接受5mg/kg貝伐珠單抗治療，2周后接受貝伐珠單抗聯(lián)合5-FU及外照射放療；治療完成7周后進行手術對5例患者中的4例進行分析，貝伐珠單抗使腫瘤血流減少40–44%，腫瘤血管體積減少16–39%1例患者在貝伐珠單抗治療后12天行乙狀結腸鏡檢，顯示腫瘤縮小>30%,實線表示顯著減少(p<0.05) Figure reprinte

19、d by permission from Macmillan Publishers Ltd: Willett, et al. Nat Med;10(2):145–7, copyright 2004,抑制新生血管,貝伐珠單抗抑制新血管生長1–2，持續(xù)控制腫瘤生長3–7,16,1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008，

20、3Blazer, et al. JCO 2008; 4. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 5. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 6. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 7. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008,無貝伐珠單抗,有貝伐珠單抗,應用VEGF 抑制劑（1天）,應用VEGF抑制劑（

21、2天）,應用VEGF抑制劑（7天）,基 線,持續(xù)使用VEGF抑制劑，能持續(xù)控制腫瘤血管,改善現(xiàn)存血管系統(tǒng)的通透性,降低現(xiàn)存血管通透性，進行抗腫瘤作用1,2,19,血管直徑降低4,組織間隙液壓下降1–3,1. Willett, et al. Nat Med 2004; 2. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 3. Tobelem. Targ Oncol 2007; 4. Yuan, et al. PN

22、AS USA 1996; 5. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 6. Prager, et al. Mol Oncol 2010,有效藥物到達腫瘤組織,臨床前證據 1:接受貝伐珠單抗治療后，血管通透性下降1，超過50%,1. Prager, et al. Mol Oncol 2010,20,暴露于腫瘤VEGF中的人臍靜脈內皮細胞，接受貝伐珠單抗治療后，滲透率顯著下降,*p<0.05

23、,存在乳腺癌細胞株(MDA-MB231)的VEGF時，貝伐珠單抗降低血管滲通性1,對比較傳統(tǒng)治療，貝伐珠單抗的多種作用都有助于療效的提高1–20,1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. O’Connor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004;

24、 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11.

25、 Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16. Watanabe, et a

26、l. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. J Hepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2009,現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化1–3,抑制新血管的生長1–3,8,,,,

27、對現(xiàn)存血管系統(tǒng)的抗通透性11–13,21,腫瘤組織血管結構正常,腫瘤組織血管功能正常,內容,抗血管生成是治療腫瘤的關鍵因素貝伐珠單抗精準地靶向于VEGF，通過多種作用控制腫瘤貝伐珠單抗持續(xù)應用，持續(xù)抑制血管生成，維持腫瘤控制,22,持續(xù)使用貝伐珠單抗抑制血管生成，持續(xù)控制腫瘤1–3,一線并持續(xù)抑制VEGF是轉移性腫瘤患者的重要治療策略1–6,23,1. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 2

28、. Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010; 3. Grothey, et al. JCO 2008; 4. Galizia, et al. Clin Cancer Res 2004; 5. Mancuso, et al. J Clin Invest 2006; 6. Vosseler, et al. Cancer Res 2005,貝伐珠單抗一線治療：獲得腫瘤控制,貝伐珠單抗持續(xù)應用：維持腫瘤控制,

29、,,VEGF在腫瘤發(fā)生和發(fā)展的過程中持續(xù)表達1–5,腫瘤發(fā)展過程中，VEGF持續(xù)表達，甚至在出現(xiàn)次要通路時2,3,6,7,24,VEGF,VEGFbFGFTGFβ-1,VEGFbFGFTGFβ-1PLGF,VEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGF,VEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFPleiotrophin,VEGF持續(xù)表達3,1. Bergers, Benjamin. Nat Rev

30、 Cancer 2003; 2. Kim, et al. Nature 1993; 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005; 4. Fer

31、rara, et al. Nat Med 2003; 5. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 6. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 7. Melnyk, et al. J Urol 1999 8. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles and Practice of Oncolo

32、gy. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005; 9. Mukhopadhyay, Datta. Semin Cancer Biol 2004,不同于直接作用于腫瘤組織的藥物，貝伐珠單抗作用于腫瘤微環(huán)境，很少出現(xiàn)獲得性耐藥1,1。Robert S Kerbel, carcinogenesis vol.21 No.3 pp505-5

33、15.2000； 2.Luis A. Diaz Jr， Nature 11219， 3. Sandra Misale, Nature 11156； 4 Wilkins; 2005; 5. Mukhopadhyay, Datta. Semin Cancer Biol 2004,25,作用于腫瘤細胞：基因不穩(wěn)定，持續(xù)使用EGFR抑制劑5-6月后使KRAS狀態(tài)發(fā)生改變2、3,生長因子,,EGFR,RAS,RAF,MEK,ERK,PI3K,

34、AKT,mTOR,VEGF遺傳學穩(wěn)定8、9,,其他,血管內皮細胞,VEGF,貝伐珠單抗,作用于腫瘤微環(huán)境：VEGF基因穩(wěn)定4、5,臨床前證據:使用貝伐珠單抗持續(xù)抑制血管生成，腫瘤得到長期控制1,與對照組相比，使用抗VEGF治療持續(xù)時間長，腫瘤抑制和生存期的顯著延長,26,1. Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010,Figures reprinted with permission from Bagri

35、 A, et al. Clin Cancer Res 2010;16:3887–900, Figures 2A and B,小鼠人結腸癌移植瘤模型1,臨床證據：持續(xù)使用貝伐珠單抗，獲得顯著臨床療效1,2,NO16966研究中，中位PFS的顯著延長主要見于貝伐珠單抗持續(xù)應用直至疾病進展的患者1,2,27,1. Saltz, et al. ASCO GI 2007(Abstract); 2. Saltz, et al. JCO 2008,

36、隨機III期研究顯示，一線貝伐珠單抗聯(lián)合化療后維持治療顯著改善PFS1/PFS2/TT2PD/OS1,1. Koopman M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502.,28,CAIRO-3研究1,觀察性研究和隨機III期研究均證明，進展后使用貝伐珠單抗治療仍有顯著生存獲益1-3,在一項非隨機、觀察性研究（BRiTE）中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療mCRC，與疾病進展即停用貝伐珠單抗的患者相比，進展后繼續(xù)貝伐珠單抗

37、治療者的中位OS更長（分別為31.8個月和19.9個月，HR=0.48, p<0.001）1,29,1. Grothey, et al. JCO 2008; 2. Grothey, et al. ASCO 2007(Abstract and poster)；3。Bennouna J, et al. Lancet Oncol 2012; doi:10.1016/S1470-2045(12)70516-8.,期望得到目前正在進行的前瞻

38、性III期臨床研究的確認,TLM研究3,貝伐珠單抗抑制血管，控制腫瘤得到廣泛應證,1, Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Saltz, et al. JCO 2008; 3. Sandler, et al. NEJM 2006 4. Reck, et al. JCO 2009; 5. Gray, et al. JCO 2009; 6. Avastin SmPC 7. Escudier, et al. Lanc

39、et 2007; 8. Rini, et al. JCO 2008, 9. Friedman et al. J Clin Oncol 2009; 10. Burger et al ASCO 2010: 11. Perren et al., ESMO 201012. Koopman M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502. 13. Published online November 16, 201214.

40、 Lopez-Chavez, et al. J Thorac Oncol 2012; 15. Gridelli, et al. Clin Lung Cancer 2011; 16. www.clinicaltrials.govNCT01250379; 17. www.clinicaltrials.govNCT01706120; 18.Burger, et al. NEJM 2011,,mCRC,mNSCLC,mBC,mRCC,,,,,A

41、VF2107g1OS:+4.7 月 HR=0.66p<0.001,NO 16966PFS: HR=0.83p=0.0023,E45993OS:+3.9月HR=0.79p=0.003,E21005PFS:+5.3 月HR=0.48p<0.0001,AVOREN7PFS:+4.8月HR=0.63p=0.0001,AVAiL4PFS: HR=0.75p=0.003,AVADO6PFS: HR=0.

42、67p=0.0002,CALGB 902068PFS: HR=0.71p<0.0001,BRAIN96 月 PFS: 50% vs. 15% in historical controls,rGBM,OC,GOG 21810PFS:+6.2 月HR=0.64p<0.0001,ICON-711PFS: HR=0.79p=0.001,,OCEANSPFS: HR=0.484p<0.0001,TANI

43、A16: 主要研究終點：PFS,AVALL15主要研究終點：OS,MITO-1617主要研究終點：PFS,MO28347主要研究終點：OS,TML(ML18147)13PFS: 5.7 vs 4.1月OS：11.2 vs 9.8 月HR=0.81 P=0.0062,跨線研究,持續(xù)治療,GOG-021818PFS:14.1 vs 11.2 vs 10.3(HR 0.7/0.9;p:<0.0001/0.08),C

44、AIRO-312PFS2: 11.8vs10.5月HR=0.77; P=0.007OS: 21.7 vs 18.2月HR=0.80; P=0.035,ECOG：459914PFS: 10.3 vs 6.5月HR: 0.64, p<0.001OS: 20.9 vs 10.2月 HR：0.75，p=0.03,總結,1. Folkman. In: Kufe, Pollock, Weichselbaum, eds. Can

45、cer Medicine(Holland). 6th ed. Hamilton, Ontario: BC Decker; 2000; 2. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 3. Kim, et al. Nature 1993; 4. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice

46、 of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005; 5. Ferrara, et al. Nat Med 2003; 6. Avastin Summaryof Product Characteristics; 7. Presta, et al. Cancer Res 1997; 8. Baluk, et

47、al. Curr Opin Genet Dev 2005; 9. Willett, et al. Nat Med 2004; 10. O’Connor, et al. Clin Cancer Res 2009; 11. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 12. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 13. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Dr

48、ugs 2010; 14. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 15. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 16. Sandler, et al. NEJM 2006; 17. Escudier, et al. Lancet 2007; 18. Grothey, et al. JCO 2008; 19. Miller, et al. NEJM 2007; 2

49、0. Tebbutt, et al. JCO 2010; 21. Sobrero, et al. Oncology 2009; 22. Fuchs, et al. JCO 2007; 23. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 24. Robert, et al. JCO 2011; 25. Gray, et al. JCO 2009; 26. Bekaii-Saab, et al. ASCO 2010

50、(Abstract); 27. Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010; 28. Saltz, et al. ASCO GI 2007(Abstract); 29. Saltz, et al. JCO 2008,31,血管生成均是腫瘤發(fā)展的關鍵驅動因素1，改善腫瘤微環(huán)境是治療腫瘤的關鍵因素。其中，VEGF是腫瘤血管生成的早期、持續(xù)性啟動因子2–5,貝伐珠單抗精準靶向VEGF聯(lián)合傳統(tǒng)治療6,15–24，抑制血