腫瘤標(biāo)志物、免疫組化標(biāo)記物臨床意義

1、腫瘤標(biāo)志物、免疫組化標(biāo)記物臨床意義,沭陽(yáng)仁慈醫(yī)院 任玉樓,,腫瘤標(biāo)志物的定義腫瘤標(biāo)志物的分類臨床常用腫瘤標(biāo)志物,腫瘤標(biāo)志物的定義,腫瘤標(biāo)志物（Tumor Marker，TM）：主要是指癌細(xì)胞分泌或脫落到體液或組織中的物質(zhì)，或是縮主對(duì)體內(nèi)新生物反應(yīng)而產(chǎn)生并進(jìn)入到體液或組織中的物質(zhì)。這些物質(zhì)有的不存在于正常人體內(nèi)只見于胚胎中，有的在腫瘤病人體內(nèi)含量超過(guò)正常人體內(nèi)含量。通過(guò)測(cè)定其存在或含量可輔助診斷腫瘤、分析病程、指導(dǎo)治療、監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)

2、或轉(zhuǎn)移、判斷預(yù)后，這類TM稱為體液TM。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，從分子水平發(fā)現(xiàn)基因結(jié)構(gòu)或功能的改變以及具有一定生物學(xué)功能的基因產(chǎn)物的非正常表達(dá)均與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，所以測(cè)定癌基因、抑癌基因及其產(chǎn)物也屬TM之列。由于這些物質(zhì)存在于細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)如激素受體、生長(zhǎng)因子受體、白血病表型、分子基因等，故把這類物質(zhì)稱為細(xì)胞TM,按腫瘤標(biāo)記物本身的性質(zhì)分類,胚胎抗原-AFP,CEA蛋白類標(biāo)記物-Cyfra21-1,TPA,TPS,NM

3、P22,β 2-MG糖類標(biāo)記物-CA19-9，CA125，CA50，CA724，CA242， CA15-3，SCC酶類標(biāo)記物-LDH,NSE,PSA激素類標(biāo)記物-ER,PR,HCG,ACTH,降鈣素基因類標(biāo)記物-ras基因，P53，myc-基因其他腫瘤標(biāo)記物,理想的腫瘤標(biāo)志物的標(biāo)準(zhǔn),敏感性高，能早期測(cè)出所有腫瘤患者特異性好，鑒別腫瘤和非腫瘤患者應(yīng)100％準(zhǔn)確有器官特異性，能對(duì)腫瘤定位血清中濃度與

4、瘤體大小、臨床分期相關(guān)，可用以判斷預(yù)后半衰期短，能反映腫瘤的動(dòng)態(tài)變化，監(jiān)測(cè)治療效果、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移測(cè)定方法精密度、準(zhǔn)確性高，操作簡(jiǎn)便，試劑盒價(jià)廉,腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用,正常人群中的篩查 有癥狀者的輔助診斷 癌癥的臨床階段的分期 疾病進(jìn)程的預(yù)后指標(biāo) 評(píng)估治療方案 判斷癌癥是否復(fù)發(fā) 治療應(yīng)答的監(jiān)測(cè),注意事項(xiàng),TM基本上不能對(duì)腫瘤定位，極少數(shù)TM如PSA，甲狀腺球白等具器官特異性，但不是腫瘤特異性。一般不適宜對(duì)無(wú)癥狀人群進(jìn)行普查

5、通常不能進(jìn)行確診，因?yàn)門M無(wú)足夠的靈敏度，不能排除假陰性結(jié)果。但本周蛋白(多發(fā)性骨瘤）、 AFP（肝癌）、?-HCG（絨毛膜癌）和降鈣素（C-細(xì)胞癌）等有助確診。大多數(shù)TM與疾病分期有關(guān)，且濃度與腫瘤大小通常存在關(guān)聯(lián)但并不能根據(jù)個(gè)體測(cè)得值來(lái)判斷腫瘤大小，也不能以TM 濃度精確指示各期腫瘤，因?yàn)楦髌谀[瘤的TM濃度范圍極廣，且互相重疊。,TM評(píng)價(jià)治療有效性方案（Beastall, 1991),無(wú)效：TM濃度與治療前相比下降50%有效

6、：TM濃度與治療前相比下降>90%顯效：TM濃度下降至臨界值以下,影響腫瘤標(biāo)志物濃度的因素,1、腫瘤的大小和腫瘤細(xì)胞的數(shù)目；2、腫瘤細(xì)胞合成和分泌腫瘤標(biāo)志物的速度；3、腫瘤組織的血液供應(yīng)好壞；4、腫瘤細(xì)胞是否有壞死和壞死的程度；5、腫瘤細(xì)胞的分化程度和腫瘤的分期；6、腫瘤細(xì)胞是否表達(dá)和合成腫瘤標(biāo)志物；7、腫瘤標(biāo)志物在體內(nèi)的降解和排泄速度。,腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)方法,血清學(xué)水平的檢測(cè)——通過(guò)采集血液標(biāo)本完成組織學(xué)水平的檢

7、測(cè)——通過(guò)病理組織切片完成流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)——通過(guò)采集人體組織細(xì)胞完成PCR方法檢測(cè)——體外DNA擴(kuò)增技術(shù)生物芯片檢測(cè)——基因芯片，蛋白芯片，組織芯片電鏡檢測(cè),主要腫瘤標(biāo)志物經(jīng)手術(shù)后半壽期,腫瘤診斷,1、臨床—病史、體癥2、輔助—物理檢查：X光、CT、核磁共振、B超、 紅外掃描病理 術(shù)前：活檢、穿刺、刮片、拉網(wǎng) 術(shù)后：組織切片 免疫學(xué)檢查：腫瘤標(biāo)志物和代謝物測(cè)定 分子生物學(xué)檢查

8、： 核酸分析,WHO提出的危險(xiǎn)信號(hào),可觸及的硬結(jié)和硬變，如乳房，皮膚等。疣或黑痣發(fā)生明顯變化。持續(xù)性消化不良，便血，血尿。持續(xù)性嘶啞，痰中帶血，干咳及吞咽困難。月經(jīng)期異常大出血，月經(jīng)期外或絕經(jīng)期后出血。鼻、耳分泌物帶血、頸部腫塊 、視覺障礙。不愈的傷口，原因不明的疼痛及體重減輕。,常用腫瘤標(biāo)志物,甲胎蛋白（AFP）癌胚抗原（CEA）糖類抗原（CA50、CA125、CA15-3、CA199、CA242、CA72-4）&#

9、223;2-微球蛋白（ ß2-MG）鐵蛋白（Ft）細(xì)胞角質(zhì)素片段抗原21-1（CYFRA21-1）神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）鱗狀上皮癌相關(guān)抗原（SCC-Ag）前列腺特異抗原（PSA）前列腺酸性磷酸酶（PAP）核基質(zhì),常用腫瘤篩查標(biāo)志物,男性腫瘤標(biāo)志物五項(xiàng)：AFP、CEA、TPSA、 CA19-9、CA-125女性腫瘤標(biāo)志物五項(xiàng)：AFP、

10、CEA、CA15-3 CA19-9、CA-125腫瘤標(biāo)志物篩查三項(xiàng)： AFP、CEA、CA-50,甲胎蛋白(AFP) 參考值：<10.9ng/ml,胎兒發(fā)育早期，由肝臟和卵黃囊合成的一種血清糖蛋白，胎兒出生后不久即逐漸消失。成人血清中含量甚微。 在我國(guó)60～70％的肝癌病人存在AFP高于正常值。凡AFP>500μg/L持續(xù)1個(gè)月或AFP>20

11、0μg/L持續(xù)2個(gè)月，應(yīng)高度懷疑肝癌，同時(shí)應(yīng)有醫(yī)學(xué)影像學(xué)好的證據(jù)參與診斷低濃度（50～200μg/L）持續(xù)時(shí)間超過(guò)2個(gè)月的患者，應(yīng)視為肝癌的高危人群當(dāng)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）正常，用AFP來(lái)診斷肝癌，可取性可達(dá)100％。若AFP及膽紅素同時(shí)明顯升高，病人存活期很短,3.6～5.2％的膽管上皮癌、84％以上的肝母細(xì)胞癌和70％左右的生殖性畸胎瘤及較少比例的胰腺癌、肺癌、腎癌和白血病患者也可出現(xiàn)AFP低濃度的異常升高。良性病變中的AFP

12、升高，升高一般是散在的和暫時(shí)的。肝炎病人，10％升高，水平<50μg/L；肝硬化病人，30％升高，水平<500μg/L；在進(jìn)行肝癌診斷時(shí)，應(yīng)排除由妊娠、活動(dòng)性肝炎、生殖腺胚胎癌、繼發(fā)性肝癌和少數(shù)消化道腫瘤等引起的AFP升高，通常由非原發(fā)性肝癌引起的AFP升高，一般都不會(huì)高于400μg/LAFP與HCG聯(lián)合檢測(cè)有助于生殖細(xì)胞腫瘤的分類和分期。出生前檢查羊水中的AFP也很重要，如顯著升高表明有神經(jīng)導(dǎo)管未閉的可能。,AFP缺點(diǎn)

13、與評(píng)估,對(duì)原發(fā)性肝癌的敏感性只有70％左右對(duì)轉(zhuǎn)移性肝癌的診斷效果就更差對(duì)AFP指標(biāo)陰性，臨床可疑的患者應(yīng)結(jié)合其他檢查資料或多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)，如同時(shí)檢測(cè)γ-GT-Ⅱ、AFU、ALP等，以期優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，減少漏診,若AFP及膽紅素同時(shí)明顯升高，病人存活期很短原發(fā)性肝癌在治療過(guò)程中，如AFP含量保持在術(shù)后水平，示病情穩(wěn)定；下降示病情好轉(zhuǎn)，持續(xù)不降說(shuō)明療效不佳,癌胚抗原（CEA）參考值：<5.0ng/ml,是一種可溶性糖蛋白，胚胎期主要

14、存在于胎兒的胃腸管、胰腺和肝臟。胃腸道惡性腫瘤時(shí)可見血清CEA升高，在乳腺癌、肺癌及其他惡性腫瘤中也可出現(xiàn)表達(dá)，并分泌于體液中。CEA在中晚期腫瘤中的陽(yáng)性率 胰腺癌 88～91％ 肺癌 76％ 結(jié)腸癌 73％ 乳腺癌和卵巢癌 73％ 膀胱癌、宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌中也有升高,

15、術(shù)前CEA水平正常的患者手術(shù)治愈率高，術(shù)后不易復(fù)發(fā)若術(shù)前CEA已升高者，則大多數(shù)已有血管壁、淋巴系統(tǒng)和周圍神經(jīng)的侵犯和轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差術(shù)后若癌癥有轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)者，在臨床癥狀出現(xiàn)前10周～13個(gè)月，CEA就有可能開始升高，CEA濃度變化隨病情進(jìn)展而升高CEA具有較高的假陽(yáng)性和假陰性，并不適合用于腫瘤的普查 伴CEA升高的良性疾?。何鼰熣摺冃越Y(jié)腸炎、胰腺炎、結(jié)腸息肉,CEA 的 優(yōu) 勢(shì),CEA是結(jié)腸癌一個(gè)很好標(biāo)記物，CEA與CA24

16、2聯(lián)合應(yīng)用目前被認(rèn)為是對(duì)結(jié)腸癌的最佳標(biāo)記物的搭配。在整個(gè)直腸癌治療其間，CEA是一個(gè)有效的監(jiān)視指標(biāo)，是發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的理想指標(biāo)，其敏感性高于X線和直腸鏡。,癌抗原125 CA125（cancer antigen）,重要的卵巢癌相關(guān)抗原，是一種大分子多聚 糖蛋白，存在于上皮性卵巢癌組織和病人的血清中，主要用于輔助診斷惡性漿液性卵巢癌、上皮性卵巢癌。,卵巢癌相關(guān)抗原（CA125）:參考值：<35U/ml,在卵巢腫瘤上皮和

17、Mullerian副腎管來(lái)源的一種糖蛋白，病理和正常組織中表達(dá)，其生物學(xué)功能不明。CA125在卵巢癌，尤其是上皮性卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌可出現(xiàn)升高，還可在肺癌、宮頸癌等腫瘤狀態(tài)時(shí)升高。血清CA125升高（或降低）2倍的患者中大于80%的病例為病情進(jìn)展（或消退）CA125>35U/ml的病人中有95%在第二次手術(shù)時(shí)仍有腫瘤存在早期復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè):75%的患者在腫瘤復(fù)發(fā)前一年左右時(shí)間CA125的水平就已升高,臨 床 意 義,卵巢癌：病

18、人陽(yáng)性率為61.4%，手術(shù)和化療有效者CA125很快下降，復(fù)發(fā)時(shí)則上升其他惡性腫瘤：乳腺癌40％,胰腺癌50％，胃癌47％，肺癌41％,結(jié)直腸癌34％，其他婦科腫瘤43％妊娠CA-125和CEA聯(lián)合測(cè)定，計(jì)算兩者比值，可提高卵巢癌檢出的敏感性和特異性粘液性卵巢癌患者的陽(yáng)性率則較低然而CA-125血清濃度輕微上升還可見于1％健康婦女，3～6％的良性卵巢疾患或非腫瘤患者，包括孕期起始3個(gè)月、行經(jīng)期、子宮內(nèi)膜異位、子宮纖維變性、子宮

19、肌瘤、良性卵巢瘤、急性輸卵管炎、急性胰腺炎、肝病、胸腹炎和心包感染等。應(yīng)注意排除,乳腺癌相關(guān)抗原（CA15-3）參考值：<25U/ml,CA15-3是乳腺癌的最重要的特異性標(biāo)志物。30%-50%的乳腺癌患者的CA15-3明顯升高。CA15-3動(dòng)態(tài)測(cè)定有助于II期和III期乳腺癌病人治療后復(fù)發(fā)的早期發(fā)現(xiàn)；當(dāng)CA15-3大于100U/ml時(shí)，可認(rèn)為有轉(zhuǎn)移性病變。肺癌、胃腸癌、卵巢癌及宮頸癌患者的血清CA15-3也可升高，應(yīng)予以鑒別

20、，特別要排除部分妊娠引起的含量升高。,胰腺胃腸癌相關(guān)抗原（CA19-9）參考值：<37U/ml,CA19-9是胰腺癌，胃癌，結(jié)、直腸癌、膽囊癌的相關(guān)標(biāo)志物，是對(duì)胰腺癌敏感性最高的標(biāo)志物。胰腺癌患者85%-95%為陽(yáng)性。當(dāng)CA19-9小于1000U/ml時(shí)，有一定的手術(shù)意義，腫瘤切除后CA19-9濃度會(huì)下降，如再上升，則可表示復(fù)發(fā)。對(duì)胰腺癌轉(zhuǎn)移的診斷也有較高的陽(yáng)性率，當(dāng)血清CA19-9水平高于10000U／ml時(shí)，幾乎均存在外周轉(zhuǎn)

21、移。胃癌、結(jié)直腸癌、膽囊癌、膽管癌、肝癌的陽(yáng)性率也會(huì)很高。胃腸道和肝的多種良性和炎癥病變，如胰腺炎、輕微的膽汁郁積和黃疸，CA19-9濃度也可增高，但往往呈“一過(guò)性”，而且其濃度多低于120U/ml。,癌抗原50（CA50）參考值：<25U/ml,CA50廣泛存在胰腺、膽囊、肝、胃、結(jié)直腸、膀胱、子宮，它的腫瘤識(shí)別譜比CA19-9廣，因此它又是一種普遍的腫瘤標(biāo)志相關(guān)抗原，而不是特指某個(gè)器官的腫瘤標(biāo)志物。CA50在多種惡性腫瘤

22、中可檢出不同的陽(yáng)性率，對(duì)胰腺癌和膽囊癌的陽(yáng)性檢出率居首位，占94.4%；其它依次為肝癌（88%）、卵巢與子宮癌(88%)和惡性胸水（80%）等?？捎糜谝认侔?、膽囊癌等腫瘤的早期診斷，對(duì)肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌及卵巢腫瘤診斷亦有較高價(jià)值。值得指出的是CA50在80％AFP陰性的肝細(xì)胞癌中呈陽(yáng)性結(jié)果，作為手術(shù)治療徹底與否的指標(biāo)也有較大的正確性。另外，CA50對(duì)惡性胸水有很高的陽(yáng)性檢出率，而良性胸水尚無(wú)陽(yáng)性報(bào)道，故CA50的檢測(cè)對(duì)鑒別良、惡性胸

23、水亦有較大的應(yīng)用價(jià)值。,胃癌相關(guān)抗原（CA72-4）參考值：<6.9U/ml,CA72-4是目前診斷胃癌的最佳腫瘤標(biāo)志物之一，對(duì)胃癌具有較高的特異性，其敏感性可達(dá)28?80%，若與CA19-9及CEA聯(lián)合檢測(cè)可以監(jiān)測(cè)70％以上的胃癌。CA72-4水平與胃癌的分期有明顯的相關(guān)性，一般在胃癌的Ⅲ-Ⅳ期增高，對(duì)伴有轉(zhuǎn)移的胃癌病人，CA72-4的陽(yáng)性率更遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于非轉(zhuǎn)移者。CA72-4水平在術(shù)后可迅速下降至正常。在70%的復(fù)發(fā)病例中，CA

24、72-4濃度首先升高。與其它標(biāo)志物相比，CA72-4最主要的優(yōu)勢(shì)是其對(duì)良性病變的鑒別診斷有極高的特異性，在眾多的良性胃病患者中，其檢出率僅0.7％。CA72-4對(duì)其他胃腸道癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌也有不同程度的檢出率。,CA242,血清中的CA242在非鱗狀組織中比鱗癌水平高在小細(xì)胞肺癌中的分布與疾病狀態(tài)相關(guān)，與療效有關(guān)對(duì)腺癌的檢出率CA242高于CEA，兩者聯(lián)合檢測(cè)會(huì)提高腫瘤檢測(cè)的敏感性參考值： <12U/ml,臨床應(yīng)

25、用診斷胰腺癌時(shí),敏感性為70～80%,特異性為90%.可用于初診時(shí)篩選胰腺癌.對(duì)非小細(xì)胞肺癌的敏感性和特異性分別為28.5%和95.6%.肺鱗癌患者血清CA242水平顯著低于非鱗癌患者(肺腺癌和大細(xì)胞肺癌),可用于肺癌的鑒別診斷 . CA242, CA50和CA19-9 三者的作用十分相近。相關(guān)系數(shù)在0.81～0.95。綜合比較起來(lái),CA19-9的敏感性和特異性要更好一些,因而更為常用 。,臨床意義：（1）胰腺癌、膽管癌C

26、A242的陽(yáng)性率高達(dá)88%-100%（2）肺腺癌陽(yáng)性率76% 直腸腺癌陽(yáng)性率79% 食管和乳腺癌陽(yáng)性率為62% 小細(xì)胞肺癌的陽(yáng)性率為50% 肺鱗癌的陽(yáng)性率為9%（3）假陽(yáng)性率較低，只有5%,非小細(xì)胞肺癌相關(guān)抗原(CYFRA 21-1）參考值：<3.3ng/ml,CYFRA 21-1是非小細(xì)胞肺癌最有價(jià)值的血清腫瘤標(biāo)志物，尤其對(duì)鱗狀細(xì)胞癌患者的早

27、期診斷、療效觀察、預(yù)后監(jiān)測(cè)有重要意義。CYFRA 21-1也可用于監(jiān)測(cè)浸潤(rùn)性膀胱癌的病程，特別是對(duì)預(yù)計(jì)膀胱癌的復(fù)發(fā)具有較大價(jià)值。如果腫瘤治療效果好，CYFRA 21-1的水平會(huì)很快下降或恢復(fù)到正常水平，在疾病的發(fā)展過(guò)程中，CYFRA 21-1值的變化常常早于臨床癥狀和影像檢查。CYFRA 21-1與良性肺部疾?。ǚ窝住⒔Y(jié)核、慢性支氣管炎、支氣管哮喘、肺氣腫）的鑒別特異性比較好。,神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE）參考值:<16.

28、3ng/ml,NSE被認(rèn)為是監(jiān)測(cè)小細(xì)胞肺癌的首選標(biāo)志物，60-80%的小細(xì)胞肺癌患者NSE升高。在緩解期，80?96%的患者NSE含量正常，如NSE升高，提示復(fù)發(fā)。小細(xì)胞肺癌患者首輪化療后24-72小時(shí)內(nèi)，由于腫瘤細(xì)胞的分解，NSE呈一過(guò)性升高。因此，NSE是監(jiān)測(cè)小細(xì)胞肺癌療效與病程的有效標(biāo)志物，并能提供有價(jià)值的預(yù)后信息。,神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE）,NSE也可作為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的標(biāo)志物，對(duì)該病的早期診斷具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。神經(jīng)母

29、細(xì)胞瘤患者的尿中NSE水平也有一定升高，治療后血清NSE水平降至正常。血清NSE水平的測(cè)定對(duì)于神經(jīng)母細(xì)胞瘤的監(jiān)測(cè)療效和預(yù)報(bào)復(fù)發(fā)均具有重要參考價(jià)值。作為精原細(xì)胞瘤的腫瘤標(biāo)記，68.7%的轉(zhuǎn)移性精原細(xì)胞瘤患者在行睪丸切除術(shù)前血清NSE水平可見升高,前列腺特異性抗原 PSA,PSA對(duì)前列腺癌具有高度的特異性，PSA測(cè)定對(duì)包膜內(nèi)癌的敏感性為70％、轉(zhuǎn)移癌為100％前列腺肥大、前列腺息肉、前列腺炎時(shí)PSA也可輕度升高f-PSA和t-PS

30、A的比例具有重要的診斷價(jià)值。血清中f-PSA/t-PSA比值為0.15可作為前列腺肥大和前列腺癌的鑒別臨界點(diǎn)，比值<0.15時(shí)前列腺癌的可能性較大。臨床上常用血清中f-PSA/t-PSA的比值來(lái)鑒別良、惡性前列腺腫瘤臨床分期和預(yù)后的判斷監(jiān)測(cè)前列腺癌的復(fù)發(fā),國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道,年齡 PSA含量40-49歲： 2.5ng/ml50-59歲： 3.5ng/ml60

31、-69歲： 4.5ng/ml70 歲以上： 6.5ng/ml60歲以上正常人PSA水平升高速率為每年0.04ng/ml.,總前列腺特異性抗原（TPSA）參考值：<4.0ng/ml,PSA是前列腺癌的特異性標(biāo)志物，也是目前公認(rèn)的唯一具有器官特異性腫瘤標(biāo)志物。血清TPSA升高一般提示前列腺存在病變（前列腺炎、良性增生或癌癥）。血清PSA是檢測(cè)和早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌最重要的指標(biāo)之一，血清TPSA定量

32、的陽(yáng)性臨界值為大于10μg/L，前列腺癌的診斷特異性達(dá)90％-97％。TPSA也可用于高危人群前列腺癌的篩選與早期診斷，是第一個(gè)由美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)推薦用于篩查50歲以上男性前列腺癌的腫瘤標(biāo)志物。TPSA測(cè)定還可用于監(jiān)測(cè)前列腺癌患者或接受激素治療患者的病情及療效，90%前列腺癌術(shù)后患者的血清TPSA值可降至不能檢出的痕量水平，若術(shù)后血清TPSA值升高，提示有殘存腫瘤。放療后療效顯著者，50％以上患者在2個(gè)月內(nèi)血清TPSA降至正常。,游離前列

33、腺特異性抗原（FPSA）參考值:<0.934ng/ml,單項(xiàng)的血清總PSA（TPSA）測(cè)定不能明確鑒別前列腺癌和良性的前列腺增生，主要是因?yàn)樵跐舛??20ng/ml范圍內(nèi)，二組病人有交叉。而FPSA/TPSA不受此因素及年齡的影響，通過(guò)FPSA/TPSA比值達(dá)到鑒別前列腺癌或良性的前列腺增生的目的。前列腺癌患者的FPSA/TPSA比值明顯偏低，良性的前列腺增生患者的FPSA/TPSA比值顯著增高。FPSA/TPSA界限指定為0.

34、15，低于該值高度懷疑前列腺癌，其診斷敏感性為90.9%，特異性為87.5%，準(zhǔn)確性為88.6%，明顯優(yōu)于TPSA單獨(dú)測(cè)定。FPSA檢測(cè)主要適用于未經(jīng)治療、TPSA值為2?20ng/ml病人，當(dāng)TPSA值低于2ng/ml或高于20ng/ml時(shí)，F(xiàn)PSA/TPSA比值并不能用于鑒別前列腺癌和良性的前列腺增生。,前列腺酸性磷酸酶（PAP）,PAP用作前列腺癌的篩查工具。在其他一些惡性疾病時(shí)PAP也可以升高，如骨肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤以及其他癌

35、癥的骨轉(zhuǎn)移。在某些良性疾病中也有升高，如良性前列腺肥大（BPH）、骨質(zhì)疏松癥、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)等。在篩查和診斷早期腫瘤方面PAP不如PSA靈敏。臨床應(yīng)用上PSA已經(jīng)取代了PAP。,鐵蛋白（SF）男:30-400ng/ml 女:13-150ng/ml,鐵蛋白升高可見于下列腫瘤：急性白血病、何杰金氏病、肺癌、結(jié)腸癌、肝癌和前列腺癌。檢測(cè)鐵蛋白對(duì)肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤有診斷價(jià)值，76%的肝轉(zhuǎn)移病人鐵蛋白含量高于400μg/L，當(dāng)肝癌時(shí)，AFP測(cè)

36、定值較低的情況下，可用鐵蛋白測(cè)定值補(bǔ)充，以提高診斷率。在色素沉著、炎癥、肝炎時(shí)鐵蛋白也會(huì)升高。升高的原因可能是由于細(xì)胞壞死，紅細(xì)胞生成被阻斷或腫瘤組織中合成增多。,β2-微球蛋（β2-MG）參考值：0.67-1.31ug/ml,β2-MG是惡性腫瘤的輔助標(biāo)志物，也是一些腫瘤細(xì)胞上的腫瘤相關(guān)抗原。在惡性血液病或其它實(shí)質(zhì)性癌瘤中，突變細(xì)胞合成和分泌β2-MG，可使病人血清中濃度顯著上升，在淋巴系統(tǒng)腫瘤如慢性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴細(xì)胞肉瘤、多

37、發(fā)性骨髓瘤等中尤為明顯，在肺癌、乳腺癌、胃腸道癌及子宮頸癌等中也可見增高。由于在腫瘤早期，血清β2-MG可明顯高于正常值，故有助于鑒別良、惡性腫瘤。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)惡性疾病時(shí)β2-MG在腹水中與血清中的比例明顯相關(guān)，若兩者比值大于1.3時(shí)，即考慮為癌腫的表現(xiàn)。血清β2-MG不但可以在腎功能衰竭、多種血液系統(tǒng)疾病及炎癥時(shí)升高，而且在多種疾病中均可增高，故應(yīng)排除由于某些炎癥性疾病或腎小球?yàn)V過(guò)功能減低所致的血清β2-MG增高。腦脊液中β2-MG的

38、檢測(cè)對(duì)腦膜白血病的診斷有特別的意義。,甲狀腺球蛋白(Thyroglobulin，Tg),是甲狀腺濾泡上皮分泌的660 ku糖蛋白，每個(gè)Tg約有2個(gè)甲狀腺素(T4)和0.5個(gè)三碘甲腺原氨酸(T3)分子，儲(chǔ)存在濾泡腔中。溶酶體水解Tg表面T4、T3并使之釋放入血，同時(shí)少量的Tg也釋放入血，部分Tg經(jīng)甲狀腺淋巴管分泌入血。血循環(huán)中的Tg被肝臟的巨噬細(xì)胞清除。刺激Tg的分泌因素包括促甲狀腺素(TSH)和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1);抑

39、制因子是γ-干擾素、α-腫瘤壞死因子和維甲酸。Tg的分泌率為100 mg/(60 kg?d)，其血漿半衰期為(29.6±2.8)h。,血清Tg與甲狀腺分化癌,甲狀腺分化癌手術(shù)前血清Tg值對(duì)診斷沒有意義，因?yàn)榉羌谞钕侔┑募谞钕偌膊〔∪搜猅g也可以升高，而甲狀腺癌病人的血Tg也可以正常。甲狀腺分化癌手術(shù)前血Tg水平和腫瘤大小成正相關(guān)。 甲狀腺分化癌病人行甲狀腺全切，血清Tg升高往往提示有剩余的腫瘤組織或者轉(zhuǎn)移灶。甲狀腺乳頭狀癌和

40、濾泡癌經(jīng)甲狀腺全切除后，血Tg應(yīng)該10μg/L則表示有轉(zhuǎn)移灶存在的可能，該診斷的敏感性為100%，特異性為80%以上。Tg測(cè)定陰性可以減少隨訪過(guò)程中不必要的全身131I掃描。,鱗狀細(xì)胞癌抗原 SCC（squamous cell carcinoma antigen）,是從子宮頸鱗狀細(xì)胞癌組織中分離出來(lái)的一種糖蛋白，存在于鱗狀細(xì)胞癌的胞漿內(nèi)，是一種較好的鱗癌腫瘤標(biāo)志物。牛皮癬、腎功能不全或肺、肝、乳腺的良性疾病病人，其

41、血清SCCAg也可出現(xiàn)非特異性升高。此外汗液的污染也可引起假陽(yáng)性結(jié)果。,鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(SCC) 參考值：<2ng/ml,SCC主要應(yīng)用于監(jiān)測(cè)宮頸癌的進(jìn)程及治療反應(yīng)（敏感性70-85%）和耳、鼻、喉區(qū)腫瘤（敏感性60%）。17%的非小細(xì)胞肺癌、31%的鱗狀細(xì)胞肺癌可見SCC升高，特異性可達(dá)95%。,臨 床 意 義,早期腫瘤SCC 很少升高，不適用于腫瘤的普查SCC在小細(xì)胞肺癌中并不升高，而在肺鱗癌中常出現(xiàn)異常升高， S

42、CC的檢測(cè)有助于鑒別小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌SCC在血液中的半衰期僅為數(shù)十分鐘，根治性腫瘤切除后，術(shù)前異常升高可在術(shù)后72h內(nèi)迅速降至正常水平。姑息性切除術(shù)后，SCC水平可暫時(shí)性下降，但多數(shù)仍高于正常連續(xù)動(dòng)態(tài)檢測(cè)SCC水平可以作為一項(xiàng)監(jiān)測(cè)肺及食管鱗癌療效，尤其是檢測(cè)手術(shù)療效的敏感指標(biāo),SCC是最早用于診斷鱗癌的腫瘤標(biāo)志物，其中子宮頸癌陽(yáng)性率較高。,肺鱗癌39％～78％頭頸部癌34％～78％子宮頸癌45％～83％食道癌30％～3

43、9％,人絨毛膜促性腺激素 HCG,是由在妊娠期有胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的糖蛋白。含145個(gè)氨基酸，分子量45kD，半衰期12～20小時(shí)。HCG由α和β兩個(gè)亞基組成，α亞基也是其它激素如卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）和促甲狀腺素（TSH）的組成部分，β亞基僅存在于HCG中。,臨 床 意 義,早孕診斷可以作為睪丸腫瘤和胎盤腫瘤即絨毛膜上皮癌或葡萄胎的標(biāo)記物100％滋養(yǎng)體瘤和絨毛膜上皮細(xì)胞癌β-HCG異常升高，可達(dá)100萬(wàn)IU/L

44、 非精原細(xì)胞性睪丸癌和精原細(xì)胞瘤β-HCG也有升高乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、肝癌、肺癌、白血病和淋巴瘤患者肝硬化、十二指腸潰瘍和一些炎癥中也可見有HCG升高此外，由于β-HCG無(wú)法穿過(guò)血腦屏障，所以一旦腦脊液中出現(xiàn)β-HCG，并且和血清中β-HCG的比例超過(guò)1：60，常預(yù)示著出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移,核基質(zhì),核基質(zhì)（NM）是指間期細(xì)胞核經(jīng)非離子去垢劑、高鹽抽提及核酸酶消化等處理，依次去除胞核脂質(zhì)、可溶性組蛋白及染色質(zhì)后的參與亞核結(jié)構(gòu)。

45、核基質(zhì)對(duì)染色質(zhì)的組成、DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及基因表達(dá)等具有重要調(diào)控作用。核基質(zhì)蛋白（NMPs）具有組織細(xì)胞特異性及腫瘤相關(guān)性。前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、頭頸部腫瘤、宮頸癌、骨肉瘤、肝細(xì)胞癌、腎癌、膀胱癌等腫瘤均有NMPs的變化。,NMP22：,系核基質(zhì)蛋白（nuclear matrix protein）是膀胱癌的一種新的標(biāo)志物，檢測(cè)尿NMP22可鑒別良惡性膀胱疾病。,腫瘤相關(guān)物質(zhì)（TSGF）,TSGF腫瘤相關(guān)物質(zhì)聯(lián)合檢測(cè)（原名惡性腫瘤

46、特異性生長(zhǎng)因子）是一種可以簡(jiǎn)便快速地用于惡性腫瘤早期輔助診斷的新型的腫瘤標(biāo)志物，對(duì)療效觀察、人群查體亦有很高的應(yīng)用價(jià)值。國(guó)際公認(rèn)的腫瘤標(biāo)志 ,適用于普查篩選用以發(fā)現(xiàn)無(wú)任何癥狀的早期癌癥或早期復(fù)發(fā)癌癥患者，可用于人群健康防癌檢查或高危人群篩查，建議對(duì)自然人群特別是癌癥高發(fā)區(qū)人群每年進(jìn)行一次TSGF檢測(cè)。TSGF是良、惡性腫瘤的鑒別指標(biāo)，可在輔助診斷惡性腫瘤方面發(fā)揮作用。急性炎癥、膠原病等良性疾病會(huì)出現(xiàn)一過(guò)性的TSGF值升高，經(jīng)治療或自然康

47、復(fù)，TSGF值會(huì)隨之下降，而癌癥患者TSGF復(fù)查值呈現(xiàn)持續(xù)陽(yáng)性，通過(guò)短期跟蹤檢測(cè)，即可排除假陽(yáng)性干擾。正常參考值：正常人TSGF濃度范圍47±17U/ml； ＜64U/ml為陰性； ≥64U/ml而<71U/ml為可疑； ≥71U/ml為陽(yáng)性。,胰胚胎抗原（POA）胰胚胎抗原是胰腺癌的又一新型、敏感、特異的新標(biāo)志物，胰腺癌的POA的陽(yáng)性率為95%，其血清含量大于20U/ml，當(dāng)肝癌、大腸癌、胃癌等惡性腫瘤時(shí)也會(huì)使PO

48、A升高，但陽(yáng)性率較低。n 正常參考值：0～7 U/ml胃泌素前體釋放肽（PROGRP）胃泌素前體釋放肽是一種新的小細(xì)胞肺癌標(biāo)志物。PROGRP是腦腸激素的一種，是小細(xì)胞肺癌增殖因子胃泌素釋放肽的前體。PROGRP作為小細(xì)胞肺癌標(biāo)志物有以下特點(diǎn)：1. 針對(duì)小細(xì)胞肺癌的特異性非常高；2. 較早期的病例有較高的陽(yáng)性率；3. 健康者與患者血中濃度差異很大，因而檢測(cè)的可靠性很高。,組織多肽抗原（TPA）,廣譜腫瘤標(biāo)記物, TPA是鱗狀上皮細(xì)

49、胞的標(biāo)記物，在基底細(xì)胞中無(wú)表達(dá)，可反映腫瘤患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的增值及凋亡狀況 ，在消化道腫瘤、乳腺癌、肺癌、宮頸癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌及膀胱癌中均可出現(xiàn)異常升高，其中肺癌的陽(yáng)性率可達(dá)60％，胃腸道腫瘤的陽(yáng)性率為54％。鑒別診斷膽管癌（TPA升高）和肝細(xì)胞癌（TPA不升高），和CEA以及糖蛋白類抗原結(jié)合判斷膀胱癌、乳腺癌、直腸癌、肺癌、卵巢癌有無(wú)轉(zhuǎn)移,α-L-巖藻糖苷酶，（AFU）,AFU對(duì)肝癌診斷的靈敏度和特異度分別為75％和91％，

50、且與AFP的濃度無(wú)明顯的相關(guān)性，AFP陰性肝癌和小肝癌患者血清中AFU陽(yáng)性率分別為76.1％和70.8％，其中在小肝癌中AFU的陽(yáng)性率高于AFP的陽(yáng)性率，轉(zhuǎn)移性肝癌和良性肝臟占位性病變AFU的假陽(yáng)性率僅為17.6％,腫瘤標(biāo)志物的相關(guān)腫瘤,腫瘤標(biāo)志物主診 所預(yù)示的腫瘤CEA 廣譜 結(jié)腸直腸癌，乳腺癌AFP 肝臟 睪丸

51、癌，肝細(xì)胞癌CA125 卵巢 卵巢癌，胰腺癌，肺癌，乳腺癌CA19-9 消化道 胰腺癌，膽管癌，胃癌，腸癌CA72-4 胃 胃癌，卵巢癌CA15-3 乳腺 乳腺癌CA50 廣譜 胰腺癌，肝癌，卵

52、巢癌，腸癌，胃癌，肺癌PSA 前列腺 前列腺癌HCG 子宮 胚胎細(xì)胞癌，滋養(yǎng)層腫瘤NSE 肺 小細(xì)胞肺癌，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤SCC 鱗癌 鱗狀細(xì)胞癌（肺、食道、上鄂、宮頸、皮膚）CYFRA 21-1肺 非小細(xì)胞肺癌,腫瘤標(biāo)

53、志物的聯(lián)合應(yīng)用,腫瘤類型 腫瘤標(biāo)志物（按檢測(cè)的順序排）肝 AFP＋CEA+鐵蛋白+CA242結(jié)、直腸、膽道 CEA＋CA199＋CA50+CA724+TPA胰 CEA＋CA199＋CA242＋CA50胃 CEA＋CA724＋CA199+CA

54、242+CA50+MG-Ag食道 CEA＋ SCC肺 NSE＋CYFRA 21-1 ＋CEA +CA50＋CA199/SCC乳腺 CA153 ＋CEA ＋CA125卵巢 CA125 ＋β-HCG ＋AFP＋CEA ＋CA724宮頸

55、 CEA＋ CA724+SCC子宮 CEA＋ SCC＋SF＋β-HCG腎 CEA＋ β-MG前列腺 FPSA/TPSA＋PAP+CEA甲狀腺 CEA＋ CA199 ＋TBG ＋T3,T4,FT3,FT4,TSH鼻咽

56、 CEA＋ SCC ＋EBV,胃癌,常用于診斷胃癌的標(biāo)志物：CEA 、CA724、CA19-9、CA50、AFP、CA242、 ß2-MG、胃癌抗原、血清鐵蛋白（SF）、組織多肽抗原等。目前常用于診斷胃癌的標(biāo)志物組合：胃癌三項(xiàng)： CEA 、CA724、CA19-9、胃癌五項(xiàng)： CEA 、CA724、CA19-9、 ß2-MG、SF,多項(xiàng)TM的聯(lián)合檢測(cè)聯(lián)合檢測(cè)

57、 檢出胃癌的陽(yáng)性率MG-Ag+CA72-4 86.5%CEA+CA19-9+CA72-4 70%-95%CEA+CA50 56.7%-81.2%MG-Ag+CA19-9 70%CEA+CA19-9 60%-64.4%CEA+CA24-2+CA50

58、 83.8%CEA+CA19-9+CA50 68%-77.3%CA50+AFP+CEA+ ß2-MG 82.4%,大腸癌,常用的診斷結(jié)/直腸癌的TM：CEA CA50 CA24-2 TPA CA19-9 CA72-4 ß2-MG SF等。推薦的標(biāo)志物組合： 1：CEA+CA24-2 2：CEA+CA24-2+CA72-4+CA50+CA19-9,單一TM的應(yīng)用

59、 CEA 52.5% TPA 82% CA50 64% SF 60% CA19-9 58% ß2-MG 60% CA24-2 50%,多項(xiàng)TM的聯(lián)合檢測(cè) CEA+CA50+CA19-9 其中兩種陽(yáng)性即判為陽(yáng)性，或其中一種

60、為陽(yáng)性，結(jié)合影象學(xué)檢查即可診斷。,肝癌(HCC),肝細(xì)胞癌或原發(fā)性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，肝癌惡性度大，死亡率高，提高5年生存率的關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)、早治療。單一TM的應(yīng)用：AFP的特異性和敏感性較高 ，可高達(dá)85%-90% CA50 50% SF 77% CEA 62%-75% ß2-MG 72%多項(xiàng)TM的聯(lián)合檢測(cè)

61、AFP+AIF+AFU或AFP+AFU+GGT聯(lián)合測(cè)定可使肝癌的檢出高達(dá)96%以上，若結(jié)合影象學(xué)檢查即可明確診斷。OPN、CK19、HSP27可作轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)指標(biāo)。,肺癌,肺癌是常見的惡性腫瘤，屬于最難治的實(shí)體瘤之一，發(fā)病率逐年上升，死亡率在各類惡性腫瘤中居首位。5年生存率僅為13%，其中近60%的患者不能手術(shù)，大部分腺癌對(duì)化療、放療不敏感。常用的與肺癌有關(guān)的TMSF CEA HCG ACTH CA125 NSE CYFRA

62、21-1 SCC CA199 CA50 ß2-MG等,單一TM的應(yīng)用多項(xiàng)TM的聯(lián)合檢測(cè) 無(wú)法確定病理類型時(shí)： CEA NSE CYFRA21-1 ACTH SF CA125 CA50 SCLC：CEA ACTH NSE CA50 NSCLC：CYFRA21-1 CEA SCC 鱗癌：CYFRA21-1 SCC 大細(xì)胞肺癌：CYFRA21-1 CA125 肺腺癌：CY

63、FRA21-1 CEA 支氣管肺癌：ACTH HCG,卵巢癌,卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)腫瘤僅次于宮頸癌、宮體癌的第三位婦科腫瘤，居女性惡性腫瘤的第六位，死亡率居?jì)D科惡性腫瘤的第一位。由于卵巢癌發(fā)病率逐年增高以及早、晚期預(yù)后差異顯著，在臨床上缺乏特異性的早期診斷方法，5年生存率僅15%-20%.單項(xiàng)檢測(cè)CA125 75%-82%CEA 25%-58%CA19-9 CA72-4 ß2-MG有一定

64、的陽(yáng)性率,聯(lián)合檢測(cè) 1、卵巢上皮性癌檢測(cè)：（術(shù)前、術(shù)后檢測(cè)) CA125+CEA+CA19-9+CA72-4CA125術(shù)后半衰期長(zhǎng)應(yīng)加強(qiáng)治療，卵巢癌治療后的一年中應(yīng)每三月檢測(cè)一次，一年后一次/6月。2、如果是生殖腺內(nèi)、胚胎性腫瘤首選AFP監(jiān)測(cè)。3、如果是絨毛膜癌首選HCG監(jiān)測(cè)4、MMP-2，MMP蛋白高表達(dá)，可作為卵巢癌具有轉(zhuǎn)移傾向的臨床參考指標(biāo),乳腺癌,乳腺癌術(shù)后的病情監(jiān)測(cè)： CA15-3+CEA+Cyfra21

65、-1乳腺癌的免疫組化檢查: ER、PR、P53、Her-2、CD44、E-cad、PGP、MDR、TOPO-2等,鼻咽癌：篩查血清學(xué)EBV檢測(cè)，如果是鱗癌+檢測(cè)SCC、Cyfra21-1,腺癌+CEA食管癌：鱗癌SCC、Cyfra21-1+CEA、SOD、SF，外周血中CD44升高提示腫瘤復(fù)發(fā)或晚期病人。胰腺癌：CA19-9、CA24-2、CA50、CEA 胰腺癌相關(guān)抗原Sc6-Ag對(duì)其診斷預(yù)后有意義。宮頸癌：鱗

66、癌HPV、SCC、 Cyfra21-1、SF 腺癌CEA、CA153、CA125、CA50 子宮內(nèi)膜癌：ER、PR、CA125、CEA。,前列腺癌：PSA是診斷PCA最敏感的TM,>10ug/L，陽(yáng)性率達(dá)99%，fPSA/tPSA比值對(duì)PCA與BPH鑒別有重要意義，比值越小PCA可能性越大，PSA水平越高，病情越重，預(yù)后越差?？梢月?lián)合CEA、AR檢測(cè)。睪丸癌：一般多為生殖細(xì)胞腫瘤（95%

67、），一般常規(guī)檢測(cè)HCG與AFP.膀胱癌：檢測(cè)NMP22+PTA（膀胱腫瘤抗原）+Cyfra21-1甲狀腺癌：TG（甲狀球蛋白）,如果是隨樣癌+NSE+CT（降鈣素）,組織腫瘤標(biāo)志物的檢查,檢測(cè)細(xì)胞與組織內(nèi)的腫瘤標(biāo)志對(duì)于認(rèn)識(shí)腫瘤的類型及形成治療的生物靶位均有幫助。組織腫瘤標(biāo)志可粗略分為以下4類：(1)分化標(biāo)志：激素受體，如：雌二醇受體(ER)、孕酮受體(PR)等。(2)增殖標(biāo)志：細(xì)胞周期相關(guān)抗原(Ki67)、PCNA、生長(zhǎng)因子及其受體

68、，周期素(cyclin)，周期素依賴的蛋白激酶(CDKs)及CDKs的抑制蛋白(CKIs)等。(3)轉(zhuǎn)移潛在性標(biāo)志：蛋白酶-脲激酶－血纖維蛋白溶酶原激活劑與組織蛋白酶D，nm23基因產(chǎn)物--一種核苷酸二磷酸激酶，以及細(xì)胞粘附因子等。(4)癌基因及抗癌基因：癌基因如：myc、H-ras、erbB2等，抗癌基因如：p53、bcl-2、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤克隆出的基因(Rb)及結(jié)腸癌抑癌基因(DCC)等 。,免疫組化在病理學(xué)中的作用,1、確定細(xì)胞類

69、型2、辨認(rèn)細(xì)胞產(chǎn)物3、了解分化程度4、鑒定病變性質(zhì)5、發(fā)現(xiàn)微小轉(zhuǎn)移灶6、探討腫瘤起源或分化表型7、確定腫瘤分期8、指導(dǎo)治療和預(yù)后9、輔助疾病診斷和分類10、尋找感染病因,預(yù)后標(biāo)志物和治療預(yù)測(cè)標(biāo)志物,1、惡性腫瘤免疫組化耐藥預(yù)后標(biāo)記，全套5項(xiàng)：P-gP，GSTπ，TOPOⅡ， C-erbB-2 Ki-67。2、乳癌免疫組化耐藥預(yù)后標(biāo)記，全套7項(xiàng)：P-gp，GSTπ，TOPOⅡ，Ki-67，ER，PR，C-erbB-2