改強直性脊柱炎診治進展

1、,強直性脊柱炎診治進展 解放軍174醫(yī)院風濕免疫科 林志翔,一、概念二、表現(xiàn)三、特點四、病程演變五、診斷六、治療,概 念 強直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）是一種慢性進行性疾病，主要侵犯骶髂關節(jié)，脊柱骨突，脊柱旁軟組織及外周關節(jié)，并可伴發(fā)關節(jié)外病變, 如心臟、眼部、腎臟等。嚴重者可發(fā)生脊柱畸形和關節(jié)強直。我國的患病率約為0.3%。,AS在50年

2、代前后一直被認為是類風關的亞型，錯誤把AS稱為類風濕脊柱炎或類風濕關節(jié)炎的中樞型。 70年代公認為是一組獨立的關節(jié)炎。 80年代中期發(fā)現(xiàn)多種疾病具備一種或多種表現(xiàn)并伴有口腔潰瘍、眼炎、皮疹等統(tǒng)稱為血清陰性的脊柱關節(jié)病(SpA) 。 90年代提出未分化型脊柱關節(jié)病。,多數(shù)的臨床醫(yī)生對以AS為典型表現(xiàn)的這一類脊柱關節(jié)病(SpA)是知其然，而不知其所以然。由于不充分認識脊柱關節(jié)病

3、，導致臨床上診治關節(jié)疾病時總是感覺心里不塌實；或誤診誤治; 或疾病未能早期確診而得不到控制，進行性發(fā)展至脊柱強直，關節(jié)（尤其是髖關節(jié)）強直，乃至殘廢。,脊柱關節(jié)炎(SpA) – 主要表現(xiàn) 中軸受累/ 脊柱炎癥關節(jié)內 關節(jié)炎 外周 附著點炎,,,,,,4.炎性腰背痛 （IBP）,心臟

4、(主動脈瓣關閉不全, 心臟傳導阻滯),眼(急性前葡萄膜炎),肺 (限制性肺疾病, 肺尖纖維化 囊性變),腎(淀粉樣變),皮膚(銀屑病樣改變及指甲損害),馬尾綜合征骨質減少 骨質疏松 脊柱骨折,腸道(炎性腸病, 鏡下炎性病變),肢端指炎,,,,,,,,SpA的關節(jié)外表現(xiàn),血清陰性的脊柱關節(jié)病(SpA)的比較 強直性 Reiter 幼年型強

5、 銀屑病 炎性腸病 脊柱炎 綜合征 直性脊柱炎 關節(jié)炎 關節(jié)炎發(fā)病年齡 女 男>女 男>女 男=女 男=女起病方式 慢 不定 不定

6、 慢 慢骶髂關節(jié)炎 對稱 不對稱 不定 不對稱 對稱骶髂關節(jié)炎 100% <50% <50% 20% <20%或脊柱炎 眼葡萄膜炎 ++

7、 +++ ++ + +或結膜炎皮膚或 — ++ — +++ +指甲病變尿道炎 — ++

8、 — — —主動脈瓣 + + / / /閉鎖不全 HLA-B27 90～95% 70～90% 80%

9、 20% 5%陽性者 周圍關節(jié)炎 40% 90% 90% 90% 常見,SpA具有如下一些共同的特點: 1、家族聚集現(xiàn)象 2、與HLA-B27有密切關系（其陽性率見于50%銀屑病及腸病性脊柱炎，90%以上強直性脊柱炎）。 3

10、、與腸道革蘭氏陰性桿菌有一定相關性：如強直性脊柱炎與腸道的肺克雷白桿菌相關，Reiter綜合征與福氏痢疾桿菌相關，反應性關節(jié)炎與沙門桿菌、痢疾桿菌相關。,4、臨床有以下表現(xiàn)可單獨或重疊出現(xiàn)：眼炎，口腔、腸道和生殖器潰瘍，尿道炎，前列腺炎，結節(jié)性紅斑，銀屑病樣皮疹，壞死性膿皮病，血栓性靜脈炎等。 5、外周關節(jié)炎常為本病突出表現(xiàn)，下肢關節(jié)多于上肢，常為不對稱性。 6、無類風濕結節(jié)。,7、 類風濕因子陰性。

11、 8、骶髂關節(jié)炎，有脊椎和各大關節(jié)受累可能性。 9、基本病理改變?yōu)榧‰於瞬』蚋街c炎。足跟痛、足掌痛都是常見的附著點表現(xiàn)。,強直性脊柱炎(AS)病程演變,放射學前階段（USPA）,,,,放射學階段（AS）,背痛（MRI：可提示骶髂關節(jié)炎）,背痛放射學骶髂關節(jié)炎,背痛韌帶鈣化,,時間（Years）,,,,,,強直性脊柱炎(AS)自然演變過程,診斷強直性脊柱炎的ACR紐約標準（1984年

12、修訂）,臨床標準： 1. 下腰部疼痛至少持續(xù)3個月，活動后減輕， 休息后不消失 2. 腰椎活動受限（矢狀面與額狀面） 3. 擴胸度較同年齡與性別的正常人減小肯定AS： 至少1條臨床標準 + 3級以上單側骶髂關節(jié)炎或雙側 2級骶髂關節(jié)炎,診斷標準,Arthritis Rheum 1984;27:361-368,骶髂關節(jié)炎的X線分級,0級，正常（normal）1級，可疑骶髂關節(jié)炎（suspi

13、cious）2級，輕度骶髂關節(jié)炎（minimal）3級，中度骶髂關節(jié)炎（moderate）4級，骶髂關節(jié)強直（ankylosis）,09年3月國際脊柱關節(jié)炎評估工作組 (ASAS ) 發(fā)布中軸型脊柱炎分類標準,腰背痛持續(xù)至少3個月，發(fā)病年齡小于45歲，若符合以下任何一條標準，即可診斷中軸型SpA ：（1）經(jīng)影像學證實的骶髂關節(jié)炎+至少一項脊柱關節(jié)炎特征 (見下圖)；（2）HLAB27陽性+至少另外兩項脊柱關節(jié)炎特征(見下圖

14、) 。經(jīng)影像學證實的骶髂關節(jié)炎定義如下(符合任意一條)：（1）MRI檢查提示骶髂關節(jié)活動性急性炎癥，高度提示與脊柱關節(jié)炎相關的骶髂關節(jié)炎。 (見下圖)（2）根據(jù)1984年修訂后的紐約標準，骶髂關節(jié)炎影像學改變確切。 (見下圖),或,ASAS中軸型SpA的分類標準（起病年齡<45歲，慢性腰背痛≥3個月）,** SpA特征：IBP關節(jié)炎起止點炎（跟腱）眼葡萄膜炎指（趾）炎銀屑病克羅恩病/潰瘍性結腸炎對NSAI

15、Ds反應良好SpA家族史HLA-B27陽性CRP升高,影像學提示骶髂關節(jié)炎*+≥1條SpA特征 **,HLA-B27陽性+ ≥2條SpA特征 **,*影像學提示骶髂關節(jié)炎：MRI提示骶髂關節(jié)活動性(急性)炎癥，高度提示與SpA相關的骶髂關節(jié)炎明確的骶髂關節(jié)炎放射學改變（根據(jù)1984年修訂的紐約標準）,敏感性82.9%, 特異性 84.4%; n=649 患者有慢性背痛，并且起病年齡 <45 歲.單獨影像學(骶髂

16、關節(jié)炎的敏感性為66.2，特異性為97.3%. ** CRP升高是SpA 特征中的一項,Rudwaleit M et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:777-783.,診斷標準,血清陰性的脊柱關節(jié)病(SpA)特佂,炎性腰背痛（IBP）定義新標準 　 國際脊柱關節(jié)炎評估工作組（ASAS）強調，炎性腰背痛（IBP）為脊柱關節(jié)?。⊿pA）和強直性脊柱炎（AS）分類標準的重要指標。IBP定義，對年齡＜45歲、慢性腰背痛

17、超過3個月者，以下提示IBP：① 有晨僵；② 活動后改善而休息無緩解；③ 因腰背痛半夜醒來；④ 交替性臀區(qū)疼痛。研究顯示，如上述4條中存在2條，診斷IBP特異性為81.2%，敏感性為70.3%，存在3條特異性＞95%。,09年5月又推出中軸型脊柱炎分類標準中活動性骶髂關節(jié)炎的MRI定義，以供臨床醫(yī)生更加準確地判定早期SpA 。,活動性骶髂關節(jié)炎的MRI定義 (即“陽性MRI”) MRI可以

18、發(fā)現(xiàn)諸如骨髓水腫(BMO)/骨炎、滑膜炎、附著點炎和滑囊炎等與SpA相關的活動性炎癥病變。其中，確實存在BMO/骨炎是定義活動性骶髂關節(jié)炎的必要證據(jù)（金標準）。且有研究評估，陽性MRI對于診斷SpA的特異性約為90% 。,反映活動性骶髂關節(jié)炎的骨髓水腫(BMO) 􀚀􀴽􁰃􀧺􂿟􀴃􁄶 STIR像中BMO

19、表現(xiàn)為高強度信號。骶骨椎間孔骨髓信號可作為判定骨骼正常信號的基準。受累骨髓區(qū)(箭頭所指)位于軟骨下以及關節(jié)旁(A, C, D; STIR序列)。BMO在T1像(B, 與圖A是同一個病人)中常表現(xiàn)為低強度信號。(D)左側髂骨BMO(白色箭頭; STIR序列)。由于本掃描切面上僅看到一個炎癥信號, 如要符合活動性骶髂關節(jié)炎的定義, 則應在鄰近切面上發(fā)現(xiàn)至少一個BMO信號。圖,骨髓水腫/骨炎,但單獨出現(xiàn)的其它炎癥性損傷，如滑膜炎、附著點炎或

20、滑囊炎等，而不伴有BMO/骨炎，不能定義為“陽性MRI”。,結構破壞性損傷的定義 (反映骶髂關節(jié)之前發(fā)生過炎癥的MRI病變) 骶髂關節(jié)結構破壞性損傷可以表現(xiàn)為: (a) 軟骨下硬化; (b)侵蝕; (c)脂肪沉積; (d)骨橋/強直。,關節(jié)旁脂肪沉積,骨橋/強直,軟骨下硬化,侵蝕,結構性損傷，如脂肪沉積、骨硬化、侵蝕或骨性強直，提示之前很可能發(fā)生過炎癥。然而目前，共識小組認為不伴有BMO/骨炎而單獨存在的結構破壞，不能

21、定義為“陽性MRI”。,但在類風濕關節(jié)炎病人的手指關節(jié)中, 也發(fā)現(xiàn)MRI BMO與病理學炎癥有類似的相關性。因此, BMO可能反映了中軸型SpA的炎癥, 但是機械性應力也可導致BMO，而且, 骶骨不全骨折、惡性骨腫瘤以及感染性骶髂關節(jié)炎也可發(fā)生BMO。對SpA相關骶髂關節(jié)炎進行鑒別診斷時應考慮到以上罕見疾病。,,2010國際脊柱關節(jié)炎評估工作組（ASAS）外周型脊柱關節(jié)?。⊿pA）診斷標準,SpA特征 葡萄膜炎 銀屑病

22、克羅恩病 前驅感染史 HLA-B27陽性 影像學證實的骶髂關節(jié)炎,其他SpA特征 關節(jié)炎 附著點炎 指（趾）炎 炎性腰痛 SpA家族史,外周SpA診斷：關節(jié)炎（主要指下肢非對稱寡關節(jié)炎） 或 附著點炎 或指（趾）炎 加 ≥1項SpA特征 或≥2項其他SpA特征,敏感性:75%，特異性:82.2%,診斷標準,強直性脊柱炎（AS） 治療,,

23、治療窗口期,,,,AS的治療目標緩解炎癥 + 抑制新骨形成,1、控制癥狀和體征 2、最大程度提高生活質量 3、避免遠期關節(jié)畸形 4、保持社交能力,AS的治療,非甾體抗炎藥（NSAIDs）： 是AS和早期有放射學改變的中軸SpA患者的首選藥物。最新研究表明，連續(xù)2年NSAID治療甚至可能延緩放射學進展。反應不良可能提示預后差。止痛劑如對乙酰氨基酚和阿片類藥物可用于NSAID治療不滿意或失敗、有禁忌證和不耐受的患者

24、。,常用非甾體類抗炎藥（NSAIDs）,甲酸類 乙酰水楊酸 （阿司匹林）乙酸類 吲哚美辛、舒林酸、阿西美辛丙酸類 布洛芬、萘普生苯乙酸類 雙氯芬酸昔康類 炎痛喜康烯醇酸類 美洛昔康非酸類 尼美舒利環(huán)氧化酶-2特異性抑制劑：塞來昔布 艾瑞昔布,傳統(tǒng)改變病情抗風濕藥（DMARDs）: 柳氮磺吡啶

25、 甲氨蝶呤 來氟米特 對SpA的主要癥狀炎性腰背痛（IBP）不起作用或是作用十分有限，但對外周關節(jié)炎有效的。來氟米特對銀屑病關節(jié)炎的皮疹和關節(jié)炎有效。,生物制劑改變病情抗風濕藥（DMARD ） TNF拮抗劑是近年脊柱炎癥治療中最具價值的進展。研究證實英夫利昔、依那西普、阿達木和戈利木單抗可明顯短期改善脊柱疾病、功能和炎癥指標。阿達木可延緩AS患者脊柱強直。TNF拮抗劑對銀屑病關節(jié)炎的外周關節(jié)癥狀和皮膚病

26、變有效。依那西普對炎性腸病無效。,腫瘤壞死因子（TNF--α）拮抗劑（1）可溶性TNF-α受體融合蛋白Etanercept（依那西普），國產的商品名為益賽普和安佰諾，進口的商品名為恩利，合資的商品名為強克；（2）人鼠嵌合TNF-α的單克隆抗體Infliximab（英夫利昔單抗），進口的商品名為類克；（3）完全人源化的重組TNF-a單克隆抗體adalimumab（阿達木單抗）,進口的商品名為修美樂； golimumab (戈利木單

27、抗);,2005年瑞典卡羅林斯卡研究院Askling等的一項新研究顯示,RA患者在接受TNF拮抗劑治療后,其結核病危險可增至普通RA患者的4倍。 2009年8月，美國食品與藥物管理局（FDA），強調當兒童及青少年接受該藥治療青少年類風濕關節(jié)炎、炎性腸病及其他炎性疾病時，癌癥的危險增加，尤其非霍奇金淋巴瘤危險增加2~5倍。這類藥物包括英夫利西單抗、依那西普特（etancercept）、阿達木單抗、certolizumabp

28、egol和golimumab。 處于高惡性腫瘤危險的患者(如吸煙者)或慢性阻塞性肺病患者有可能增加肺癌發(fā)生危險。,【注意事項】 在使用本品治療前，應評估患者是否有感染結核病的危險因素，并應檢查患者是否有潛伏性結核感染。 治療前要篩查乙型及丙型病毒感染，有活動性者不宜應用本品；乙肝病毒健康攜帶者使用本品治療前需抗病毒治療2-4周，同時每1~3個月 檢測肝功和病毒定量。 不應用于嚴重感染活動期的患者。

29、 伴有慢性感染或有反復感染病史的患者應慎用。 使用本品期間不可接種活疫苗。,1、結核潛伏感染、 陳舊性結核病結核病變穩(wěn)定: 一般無需治療。在接受TNF拮抗劑治療前，需給予預防性抗結核治療，至少4周后，才可開始使用TNF拮抗劑。參考方案1)異煙肼0．3 g陽，利福平0．45固耐，連續(xù)治療6個月2)異煙肼0．6 g，每周2次，利福噴丁0．6 g，每周2次，連續(xù)治療6個月。2、活動性結核病與結核感染(狀態(tài))的患者: 不推薦

30、TNF拮抗劑治療, 要進行標準抗結核治療。3、對于具有結核高危因素、經(jīng)病情評估后需使用TNF拮抗劑治療的患者，推薦使用融合蛋白類TNF拮抗劑，如依那西普，其次考慮單克隆抗體類TNF拮抗劑，如英夫利西單抗、阿達木單抗。,3、嚴密監(jiān)測，警惕LTBI的活化以及新發(fā)結核感染1)監(jiān)測方法①常規(guī)方法：臨床癥狀、體征，胸部x線片，有條件者同時監(jiān)測IGRAs②如出現(xiàn)可疑結核癥狀，則進一步完善肺結核的病原學檢查。 2)監(jiān)測頻率①用藥后第3．6個月復查