膽汁淤積性疾病的診治進(jìn)展

1、,膽汁淤積的診斷和治療進(jìn)展,同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院 消化科2015 . 7,定義和概述,病理生理狀態(tài)而非疾病膽汁形成減少和/或膽汁流動(dòng)障礙臨床可表現(xiàn)為黃疸、乏力、和瘙癢在無癥狀患者中，早期生化異常往往表現(xiàn)為ALP 和?-GT升高，病情進(jìn)一步發(fā)展后出現(xiàn)高膽紅素血癥類型肝內(nèi)膽汁淤積：肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞肝外膽汁淤積,膽汁淤積的生化指標(biāo)（EASL，2009）,ALP（AKP）水平高于1.5倍正常值上限（ULN）,+,?-GT

2、水平高于3倍正常值上限（ULN）,1.,2.,膽汁的形成和分泌,,膽汁的形成和分泌,肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體,肝外膽汁淤積形成主要機(jī)制,Zollner G & Trauner M. Clin Liver Dis 2008;12:1,肝內(nèi)膽汁淤積形成主要機(jī)制,膽汁淤積時(shí)肝和膽管細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的變化,肝細(xì)胞性膽汁淤積,敗血癥、毒血癥所致膽汁淤積病毒性肝炎膽汁淤積酒精或非酒精性脂肪性肝炎藥物或胃腸外營(yíng)養(yǎng)所致膽汁淤積遺傳性疾病如：良

3、性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積（BRIC）、進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積（PFIC）、ABCB4缺乏妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積（ICP）、紅細(xì)胞生成性原卟啉癥,惡性浸潤(rùn)性疾?。喝缭煅到y(tǒng)疾?。ɑ羝娼鸩。⑥D(zhuǎn)移癌良性浸潤(rùn)性疾?。喝绲矸蹣幼冃?、肉芽腫性肝炎和肉芽腫病管壁發(fā)育異常：如先天性肝纖維化血管性疾病如布-加綜合癥、靜脈閉塞性疾病肝硬化（各種原因）,膽管細(xì)胞性膽汁淤積,PBC、PSC及合并AIH重疊綜合癥IgG4相關(guān)性膽管炎特發(fā)性成人肝內(nèi)膽管缺

4、失癥管壁發(fā)育異常：膽汁性錯(cuò)構(gòu)瘤，卡羅利綜合征囊性纖維化,藥物性膽管病移植物抗宿主病繼發(fā)性硬化性膽管炎:各種膽石病、缺血性膽管?。ㄟz傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎和其他類型的脈管炎），與AIDS和其他類型的免疫抑制相關(guān)的感染性膽管炎等,肝外膽汁淤積,膽系疾病膽總管結(jié)石先天性肝外膽管閉鎖膽總管/Oddi括約肌狹窄膽管寄生蟲,膽總管囊腫腫瘤性疾?。懣偣馨?、肝細(xì)胞癌侵及膽管、壺腹部癌、膽總管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移壓迫）胰腺

5、疾?。ㄒ认侔?、胰腺囊腫、慢性胰腺炎）,最近，由荷蘭Ulrich教授、美國(guó)Eric Gershwin教授等牽頭，正式倡議，將PBC（原發(fā)性膽汁性肝硬化更名為原發(fā)性膽汁性膽管炎）,Primary Biliary Cirrhosis,Primary Biliary Cholangitis,PBC,PBC,,J Hepatol , 2015,有助于緩解PBC患者的心理壓力，增強(qiáng)戰(zhàn)勝疾病的信心,PBC 更名,Changing Nomenclatu

6、re for PBC: From ‘cirrhosis’ to ‘cholangitis’  Ulrich Beuers1*, M. Eric Gershwin2, Robert G. Gish3, Pietro Invernizzi4, David E.J. Jones5, Keith Lindor6, Xiong Ma7, Ian MacKay8, Albert Parés9 , Atsush

7、i Tanaka10, John M. Vierling11, Raoul Poupon12,Journal of Hepatology, 2015 (Accepted)Submitted to Hepatology, GUT and Gastroenterology,歐州肝病學(xué)會(huì)（EASL）Statement,上海地區(qū)各型慢性肝病中膽汁淤積的發(fā)生率,慢性病毒性肝炎,病毒性肝炎肝硬化,酒精性肝炎,酒精性肝硬化,（%）,非酒精性脂肪肝,

8、藥物性肝病,隱源性肝硬化,混合性肝硬化,血吸蟲性肝硬化,肝腫瘤,原發(fā)性膽汁性膽管炎,原發(fā)性硬化性膽管炎,自身免疫性肝炎,陸倫根，等. 上海數(shù)據(jù)，2014,性別在多型膽汁淤積性肝病中的分布差異,陸倫根，等. 上海數(shù)據(jù)，2014,膽汁淤積的病因,Bortolini M, et al. Drug Invest, 1992; 4(Suppl 4): S83-89.,PBC: 原發(fā)性膽汁性膽管炎；PSC:原發(fā)性硬化性膽管炎CPH:慢性遷延性肝炎

9、；CAH:慢性活動(dòng)性肝炎,一項(xiàng)歐洲的多中心研究、對(duì)2520例新診斷的慢性肝病病人的肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)生率分析,,,,,,,,,,,,,,膽汁淤積的結(jié)局,Bile acidsh,Bile acidsh,,,,,ApoptosisNecrosis,,,,,,,,Fibrosis,,,,,,,Bile acidsCytokines, chemokines,,,,,Cholangiocyte,Bile,Blood,Hepatocyte,Paum

10、gartner and Pusl,Clin Liver Dis 2008, 12: 53,,,,膽汁淤積對(duì)慢性肝病預(yù)后的影響,膽汁淤積（病毒、酒精、藥物、免疫）,有毒物質(zhì)在肝臟潴留,肝細(xì)胞和膽管膜和細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變,細(xì)胞代謝受損,細(xì)胞變性、壞死,肝功能受損,肝纖維化,,,,,,,,肝細(xì)胞再生,,,,Tracy et al 1991; Calmus et al 1992; Schaffner et al. 1992,肝硬化,膽汁淤積的臨

11、床和生化表現(xiàn),生化表現(xiàn)堿性磷酸酶升高（AKP）谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高（?-GT）高膽紅素血癥高結(jié)合膽紅素血癥高膽固醇血癥及黃色瘤形成血清膽汁酸鹽升高CA-199升高,臨床表現(xiàn)瘙癢疲倦脂肪吸收不良所致脂肪瀉脂溶性維生素吸收不良膽固醇吸收不良骨質(zhì)疏松,病史、體檢,肝功能試驗(yàn),ALP和γ-GT↑,B超、CT,膽管擴(kuò)張,膽管不擴(kuò)張,,,肝外膽汁淤積,肝內(nèi)膽汁淤積,,,CT/ERCP/MRCP,,,,,,,AMA/ANA,,梗

12、阻,,手術(shù)、內(nèi)鏡、經(jīng)皮介入,無梗阻,,,,肝活檢,膽汁淤積診斷步驟,,EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases, J Hepatol 2009;51:237-267,臨床常見膽汁淤積性肝病,原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC)原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)PBC或PSC-自身免疫性肝炎重疊綜合征IgG4相關(guān)性膽管炎藥物性膽汁淤

13、積性肝病遺傳性膽汁淤積性肝病妊娠期膽汁淤積性肝病病毒性肝炎后膽汁淤積,原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）,總膽管,Duodenum,小膽管的破壞,抗線粒體抗體（+）抗線粒體抗體M2、M4（+）,原發(fā)性硬化性膽管炎 (PSC),Common bile duct,Duodenum,膽管閉塞性肝纖維化,IgG4相關(guān)性膽管炎,膽酶升高明顯IgG4血清學(xué)、組織學(xué) 均 （+）線粒體抗體AMA、AMA-M2 均 （-）組織學(xué)可見小膽管周圍成纖

14、維細(xì)胞呈席紋狀改變可伴有胰腺和/或腎臟的損傷對(duì)激素治療反應(yīng)良好,IgG4相關(guān)性疾病,自身免疫性胰腺炎（AIP） IgG4相關(guān)性膽管炎 IgG4相關(guān)性唾液腺炎（MD ）IgG4相關(guān)性腎病 IgG4相關(guān)性垂體炎 后腹膜纖維化,,肝內(nèi)膽汁淤積,藥物性膽汁淤積性肝病 (2009年EASL建議),診斷藥物性膽汁淤積肝?。ˋLP>2×ULN或ALT（ULN）/ALP（ULN）比值<2）主要依據(jù)藥物攝入和臨床起病的

15、時(shí)間關(guān)系，并除外其他病因（Ⅲ/C1）。肝活組織檢查并非必需（Ⅲ/C2）。即刻停用可疑藥物并進(jìn)行仔細(xì)的臨床與生化監(jiān)測(cè)(Ⅲ/C2)； 可應(yīng)用UDCA或糖皮質(zhì)激素進(jìn)行試驗(yàn)性治療。,妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積 (ICP),妊娠期瘙癢血清ALT水平以及空腹膽汁酸水平升高除外其他原因的肝功能異?；蝠W產(chǎn)后血清肝功能完全正常后，ICP的診斷即可得到確證,膽汁淤積治療選擇,去除病因和病因治療保護(hù)肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞，防止凋亡和壞死增加膽汁流動(dòng)和

16、膽汁分泌抑制肝纖維化形成和肝硬化發(fā)生,膽汁淤積藥物治療的靶點(diǎn),Paumgartner and Pusl,Clin Liver Dis 2008, 12: 53-80,膽汁淤積治療藥物選擇,熊去氧膽酸 (UDCA) S-腺苷蛋氨酸 糖皮質(zhì)激素 其他：如核受體類藥物和中藥等,熊去氧膽酸 (UDCA),一種親水、非細(xì)胞毒性膽汁酸它是熊膽汁成分之一化學(xué)結(jié)構(gòu)為3α，7β－二羥－5β－膽烷酸分子式為C24H4O4，分子量為392.6

17、正常情況下，UDCA在人體膽汁中的含量非常低，約1%-3%我國(guó)人民在2000年前就已用熊膽治療胃腸道和肝臟疾病,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Years,Bilirubin,(µmol/l),,,Placebo,(n=73),UDCA,(n=73),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,10,20,30,40,Poupon et al., N Engl J Me

18、d, 1991,,0,1,2,UDCA能改善PBC患者的膽汁分泌,PBC: UDCA延緩纖維化進(jìn)展,Corpechot et al., Hepatology 2000;32:1196-9,% 每年,,PBC: 死亡和肝移植( 薈萃分析, 7個(gè) 對(duì)照研究, 共783 名患者),Shi et al., Am J Gastroenterol 2006;10:1529-1538,%,p=0.02,p=0.03,Olsson et al.,

19、Gastroenterology, 2005;129:1464,PSC: UDCA與安慰劑的生存率比較,PSC: 超高劑量UDCA(n=150; 28-30 mg/kg),Lindor et al., Hepatology 2009,S腺苷蛋氨酸減輕肝內(nèi)膽汁淤積，全面保護(hù)肝細(xì)胞,增加膽汁的流動(dòng)和排泄,轉(zhuǎn)甲基,促進(jìn)膜磷脂合成恢復(fù)肝細(xì)胞膜流動(dòng)性,增加Na+-K+-ATP酶活性,修復(fù)肝臟功能,,,抗氧化抗自由基,降低膽汁酸的毒性,轉(zhuǎn)硫

20、基,谷胱甘肽,牛磺酸,硫酸鹽,解毒保肝,,,,SAMe,,,促進(jìn)肝細(xì)胞復(fù)制、組織再生,,恢復(fù)丙氨化作用,Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21,隨機(jī)對(duì)照比較UDCA和SAMe治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積 (I),Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004; 111:17-21,隨機(jī)對(duì)照比較UDCA和SAMe治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤

21、積瘙癢,肝外表現(xiàn)的處理（EASL),瘙癢：消膽胺已得到廣泛應(yīng)用。孕烷X受體（PXR）激動(dòng)劑、利福平是廣泛使用的兩種二線藥物。 口服阿片類拮抗劑可作為第三線藥物。 疲乏：尚無特異性治療能夠逆轉(zhuǎn)PBC的疲乏，盡管輔助性或心理性臨床治療將能增強(qiáng)患者應(yīng)對(duì)疲乏的能力。肝移植后可能并不能顯著改善疲乏，所以不適宜于缺少其他指征的患者。,膽汁淤積瘙癢常用藥物,Bergasa N. Clin Liver Dis 12 (2008) 219–234,Fe

22、nofibrate-mediated reduction of cholestasis via PPARα,El-sisi A, et al. PPAR Res. 2013 Ghonem NS, et al. Hepatology 2014Ghonem NS, et al. Hepatology 2015,,Fenofibrate,PPAR?,?TNF?, IL-6IL-1?,? CYP7A1,HNF4,NF-kB,Cholest

23、asis,,,,,,,,,,Anti-Inflammation,Reduced bile Acid synthesis,,,,,肝外表現(xiàn)的處理（EASL),骨質(zhì)疏松癥：慢性膽汁淤積患者，首診即需檢查骨密度，以后每年檢查一次；流行病學(xué)資料支持補(bǔ)鈣和增加維生素D攝入（減少或逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)自然丟失的速度），但無支持或反對(duì)的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。激素替代療法對(duì)絕經(jīng)后的女性有效。實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持使用阿侖磷酸鹽或雙磷酸鹽 治療骨質(zhì)疏松。 脂溶性維生素缺乏：應(yīng)予以預(yù)防

24、性腸內(nèi)補(bǔ)充維生素A、D、E、K。建議測(cè)定血液脂溶性維生素的水平以指導(dǎo)其補(bǔ)充的需要，但還沒有得到普遍使用和推廣。,Nuclear receptors as therapeutic targets in cholestasis,British Journal of Pharmacology (2009) 156, 7–27,肝外膽管阻塞的治療選擇,膽汁淤積,超聲膽管擴(kuò)張,,MRCP,結(jié)石或狹窄,ERCP,,,,,,,成功,失敗,,,EST,