粒細胞減少

1、中性粒細胞 減少癥,吉林市兒童醫(yī)院 蘇,2,一、定義,中性粒細胞減少指外周血中性粒細胞計數(shù)的絕對值低于1.5×109/L，嬰幼兒低于1.0×109/L。白細胞低于2.0×109/L，中性粒細胞絕對值小于0.5×109/L即為粒細胞缺乏癥，而血紅蛋白及血小板可由于病因不同有不同變化。 白細胞減少指白細胞 6歲：中性粒細胞比率占55% 。 粒細胞減少持續(xù)6個月以上才可以診斷

2、 為慢性粒細胞減少癥。,由于解熱鎮(zhèn)痛藥及抗生素的濫用，小兒中性粒細胞減少癥的發(fā)病率呈上升趨勢，并以嬰幼兒多見 。兒童中性粒細胞減少癥以后天獲得性多見，其中感染為主要因素，其次為藥物。許多病原體可致兒童中性粒細胞減少癥 , 如病毒、細菌、支原體等。 第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院兒科統(tǒng)計該院兒科2010 年9月— 2011年8月因感染性疾病住院并診斷為中性粒細胞減少癥的患兒280例，其中包括肺炎117 例 (41.8%) 、急性支氣管炎7

3、8例(27.9%) 、急性上呼吸道感染 59 例 (21%) ，EB病毒感染11例 (3.9%) 、幼兒急疹9例 (3.2%) 、輪狀病毒感染4例 (1.4%) 、其他2例 (0.7%) 。,二、概述,中性粒細胞是人體抵御病原微生物的第一道防線，因而粒細胞減少的臨床癥狀主要是易發(fā)反復的感染。感染率與中性粒細胞下降程度、下降速度及持續(xù)時間成正比，中性粒細胞絕對計數(shù)與嚴重感染的發(fā)生率成反比。 有研究表明：淋巴細胞計數(shù)＜0.7&

4、#215;109/L、中性粒細胞＜0.2×109 /L是發(fā)熱性中性粒細胞減少患者感染的獨立危險因素，當循環(huán)血液中中性粒細胞＜1.0×109/L時，對細菌和真菌感染的易感性逐漸增高，而炎癥的局部癥狀和體征都漸次減退；當中性粒細胞＜0.5×109/L時，特別是＜0.1×109/L時，感染的易感性顯著增高。,二、概述,三、血細胞的增殖四個階段,細胞池 細 胞

5、 特 征骨髓： 干細胞池 干細胞、祖細胞 自我復制、更新、分化 分裂池 原粒細胞 早幼粒細胞 細胞在增生、不斷成熟

6、 中幼粒細胞 貯存池 晚幼粒細胞 進一步成熟 桿狀核粒細胞 分葉核粒細胞血液組織：功能池 外周的中性

7、 有抗感染等作用 分葉核粒細胞 （ 即循環(huán)池和邊緣池）,三、血細胞的增殖四個階段,1、造血干細胞池或祖細胞池。正常情況下，約有95%處于靜止期。2、增殖池是指處于原始、中幼階段的細胞，具有增殖活性，根據(jù)其發(fā)育和特征還可分為不同的階段。3、貯存池（晚幼－成熟）此期細胞已經失去增殖活性，不再合成

8、DNA，只是貯存和進一步成熟。4、功能池 指外周血中各類有功能的成熟細胞。,7,四、病因,中性粒細胞減少的原因很多，可以是:,②循環(huán)池、邊緣池或組織內的分布異常；,③外周利用或破壞增加；,④也可以是混合因素所致。,①生成減少；,五、中性粒細胞減少的分類,兒童一過性中性粒細胞減少最常見的原因為病毒感染?？梢砸鹬行粤＜毎麥p少的病毒有 ：肝炎病毒A和B、呼吸道合胞病毒、流感病毒A和B、麻疹病毒、風疹病毒、水痘病毒等。

9、·,六、感染所致的中性粒細胞減少—病因,(1)感染時產生造血負調控因子作用于骨髓 , 使粒細胞增殖或成熟障礙 , 引起中性粒細胞生產減少 ; (2)感染時中性粒細胞在血液或炎癥部位聚集 , 外周血粒細胞破壞過多 , 造成粒細胞減少 ; (3) 病毒血癥時粒細胞過多附著于毛細血管壁 , 循環(huán)池中粒細胞減少 , 邊緣池中增多 , 而周圍血中白細胞總數(shù)正常 , 為粒細胞分布異常導致的假性粒細胞減少癥 。,六、感染所致

10、的中性粒細胞減少-發(fā)病機制1,小兒急性感染性疾病出現(xiàn)繼發(fā)性粒細胞減少癥,多為病毒感染所致,多種病毒感染可致粒細胞減少,并且粒細胞減少與急性病毒血癥的時間是一致的,其原因可能是病毒的直接作用或產生粒細 胞自身抗體導致粒細胞破壞,也可能由于粒細胞在血管壁上附著增多。,六、感染所致的中性粒細胞減少-發(fā)病機制2,傳染性的紅細胞增多癥的早期常發(fā)生一過性急性中性粒細胞減少。一般在疾病的最初24-48h出現(xiàn)中性粒細胞減少，可以持續(xù)3-6d。這段時間恰

11、恰是急性病毒血癥的時間，與病毒誘導 的中性粒細胞從循環(huán)池到邊緣池的重新分布、扣留、組織破壞后中性粒細胞利用增加有關。,六、感染所致的中性粒細胞減少-發(fā)病機制3,已證明幾種人類病毒，包括麻疹病毒、單純皰疹病毒，可以在人類內皮細胞內復制，導致內皮免疫復合物（包括IgG和C3)受體的表達，增強中性粒細胞與內皮的粘附。 多數(shù)患者發(fā)生中性粒細胞減少的基礎不清楚，但部分患者可能與抗中性粒細胞抗體導致的中性粒細胞破壞加速有關。,六、感染所致的

12、中性粒細胞減少-發(fā)病機制4,細小病毒B19可引起暫時性的中性粒細胞減少，還可能與持續(xù)的中性粒細胞減少的發(fā)生有關（可能無抗中性粒細胞抗體的產生）。 獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS)患者常存在白細胞減少。兒童AIDS患者，中性粒細胞減少主要與抗病毒藥物的應用、VitB12和葉酸缺乏或細胞免疫功能異常有關。HIV感染患者的中性粒細胞減少也可能與脾功能亢進、抗中性粒細胞抗體存在有關。,六、感染所致的中性粒細胞減少-發(fā)病機制5,傷寒、副傷寒、

13、結核、布魯菌病、野兔病、立克次體感染可導致顯著地中性粒細胞減少，其機制不詳。急性瘧疾反復發(fā)熱階段出現(xiàn)的中性粒細胞減少可能與中性粒細胞在血管內的遷移有關。,六、感染所致的中性粒細胞減少-發(fā)病機制6,敗血癥是中性粒細胞減少的一個較為重要的原因。菌血癥和內毒素血癥患者的中性粒細胞減少與中性粒細胞的大量破壞有關。 新生兒敗血癥可發(fā)生嚴重的中性粒細胞減少，因為新生兒的中性粒細胞貯存池小，中性粒細胞產生接近極限。粒細胞輸注或G_CSF的應用對新

14、生兒敗血癥極為有益。,六、感染所致的中性粒細胞減少-發(fā)病機制7,感染所致的粒細胞減少癥病程多為良性經過。粒細胞數(shù)量隨著感染的控制而增加 , 但恢復至正常的時間 因個體差異而不同 , 本病治療上主要是針對病因 , 治療原發(fā)病 , 防止繼發(fā)感染 , 但應盡量避免使用對骨髓有抑制作用及對白細胞有破壞作用的藥物。,六、感染所致的中性粒細胞減少-治療,藥物應用： 維生素B4：又稱腺嘌呤磷酸鹽，用于防治各種原因引起的白細胞減少癥、急性粒細胞減

15、少癥，尤其是對腫瘤化療、放療以及苯中毒等引起的白細胞減少癥。用法：口服:成人每次10-20mg，一日三次。小兒：每次5-10mg，每日2次。 鯊肝醇:用于治療各種原因引起的白細胞減少癥，如放射性、抗腫瘤藥物等所致的白細胞減少癥；用于治療不明原因所致的白細胞減少癥。用法：口服：成人一日50-150mg，分3次服，4-6周為一療程。兒童：一次1-2mg/kg，一日3次。,六、感染所致的中性粒細胞減少-治療,藥物引起的中性粒細胞減少是一

16、種以循環(huán)血中中性粒細胞選擇性嚴重減少為特征的疾?。ǔ？傻陀?.2×109/L），是由于對某些藥物的特殊反應所致。女性多于男性，老年人多于年輕人。這一定義排除了其他細胞系也受累的疾病（如再生障礙性貧血）、與藥物無關的中性粒細胞減少、抗腫瘤治療相關的中性粒細胞減少。,七、藥物所致的中性粒細胞減少-概述,與粒細胞缺乏癥有關的藥物包括： 抗腫瘤藥物(包括5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺(CTX)、甲氨蝶呤(MTX)等)、 非甾體類

17、解熱鎮(zhèn)痛藥（包括氨基比林、安乃近、對乙酰氨基酚、阿司匹林、雙氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬等）、 抗精神病藥、鎮(zhèn)靜安眠藥及抗抑郁藥（包括氯氮平、氯丙嗪、奮乃靜、地西泮、泰必利等）,七、藥物所致的中性粒細胞減少-相關藥物,與粒細胞缺乏癥有關的藥物包括： 抗癲癇藥（包括卡馬西平、乙琥胺、苯妥英鈉、丙戊酸鈉等） 抗甲狀腺藥（包括甲巰咪唑、丙硫氧嘧啶、他巴唑、硫氰酸鉀等） 循環(huán)系統(tǒng)藥（包括普魯卡因胺、普萘洛

18、爾、雙嘧達莫、胺碘酮、卡托普利、地高辛、呋塞米、肼苯噠嗪、硝苯地平、普羅帕酮、奎尼丁、螺內酯、噻嗪類利尿劑等）,七、藥物所致的中性粒細胞減少-相關藥物,與粒細胞缺乏癥有關的藥物包括： 抗感染藥（包括頭孢菌素類、青霉素類、克林霉素、大環(huán)內酯類、林可霉素、阿昔洛韋、利福平、鏈霉素、磺胺類、慶大霉素、異煙肼、左旋咪唑、甲硝唑、替硝唑、萬古霉素等） 其它（包括糖皮質激素類、青霉胺、碘化合物、撲爾敏、西咪替丁、法莫替丁、奧美拉唑、

19、雷尼替丁、乙醇、干擾素等）,七、藥物所致的中性粒細胞減少-相關藥物,,七、藥物所致的中性粒細胞減少-機制,機制主要有3個： 1、藥物的藥代動力學差異導致骨髓微環(huán)境中藥物或其他代謝產物達到毒性濃度。如磺胺撒克西啶誘發(fā)的粒細胞減少。 2、粒系前體細胞對某一藥物濃度異常敏感。如吩噻嗪和笑氣誘發(fā)的中性粒細胞減少。,,七、藥物所致的中性粒細胞減少-機制,機制主要有3個： 3、藥物可通過兩種途徑誘導免疫介導的中性粒細胞減少：一是

20、藥物作為半抗原促進可破壞成熟中性粒細胞的抗體合成（如青霉素、金制劑等);二是藥物導致循環(huán)免疫復合物結合到中性粒細胞表面，導致它們的破壞（如奎寧）。另外，藥物引起的免疫改變可以抑制粒系造血。,七、藥物所致的中性粒細胞減少-特點,1、不可預測性：常?？梢栽谑状斡盟?-14天后或再次用藥時突然出現(xiàn)，這些患者常出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn) 2、中性粒細胞減少持續(xù)時間變化較大：急性藥物反應可能僅持續(xù)數(shù)天，而慢性反應可持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。,七、藥物所致的中性粒

21、細胞減少-治療,1、發(fā)生中性粒細胞減少后最重要的治療是停用所有無關緊要的藥物，尤其是懷疑有骨髓毒性的藥物。 2、藥物性中性粒細胞減少恢復過程中可有反跳性的白細胞增多，骨髓和外周血中可出現(xiàn)原始細胞。,八、自身免疫性中性粒細胞減少-概述,自身免疫性中性粒細胞減少（Autoimmunity neutropenia,AIN)為一種良性疾病，可自發(fā)緩解。該病發(fā)病高峰年齡為3歲以下。AIN可以是獨立的現(xiàn)象，稱為原發(fā)性自身免疫性中性粒細胞減少。患

22、者循環(huán)池中粒細胞減少是唯一的血液學改變，無引起中性粒細胞減少的相關疾病和其它因素。也可以與其他自身免疫病、感染、藥物或惡性腫瘤有關，稱為繼發(fā)性自身免疫性中性粒細胞減少。,八、自身免疫性中性粒細胞減少-病因及發(fā)病機制,中性粒細胞特有的細胞表面抗原是AIN患者常見的自身抗體靶，包括NA1和NA2、NB1、ND1、NE1。NA1和NA2是中性粒細胞調理素FcrRⅢb受體的糖基化異構體，NB1抗原是漿膜或次級顆粒上的58kD-64kD的GPI膜

23、糖蛋白。兒童原發(fā)性AIN常與NA位點特異的抗體有關，而繼發(fā)性AIN常與FcrRⅢb受體有關。自身抗體產生的機制不清。,八、自身免疫性中性粒細胞減少-病因及發(fā)病機制,目前已認識到許多兒童和成人的慢性特發(fā)性中性粒細胞減少是由中性粒細胞自身免疫抗體直接引起的。由于抗體覆蓋的中性粒細胞在外周的破壞增多所致，C3沉積可以增強這一作用?？赡艿臋C制還有：①脾臟吞噬中性粒細胞②抗中性粒細胞抗體干擾骨髓造血。另外，吞噬功能、呼吸爆發(fā)作用和中性粒細胞抗體粘

24、附作用受損增加了AIN患者感染的可能性。,八、自身免疫性中性粒細胞減少-臨床表現(xiàn),,患者偶可出現(xiàn)輕微的脾腫大?；摳腥镜陌l(fā)生率與中性粒細胞減少的程度不一致，常為皮膚和呼吸道的感染。嚴重感染不常見，可有自發(fā)緩解的可能。,八、自身免疫性中性粒細胞減少-實驗室檢查,,AIN患者的中性粒細胞計數(shù)一般低于0.25×109/L，可完全缺如；單核細胞增多常見。骨髓檢查顯示細胞增生大致正常，成熟中性粒細胞比例下降。,原發(fā)性AIN、Evan綜合

25、征、Felty綜合征患者應用G_CSF 1-2ug/kg.d,多可在2周內使中性粒細胞計數(shù)恢復到正常范圍。因此，G_CSF治療是免疫性中性粒細胞減少患者發(fā)生嚴重感染或反復感染時治療的一部分。 預防性甲氧芐胺嘧啶/磺胺嘧啶有助于治療反復出現(xiàn)的輕微感染。,八、自身免疫性中性粒細胞減少-治療,八、自身免疫性中性粒細胞減少-治療,,免疫性中性粒細胞減少發(fā)生細菌感染時應予適當?shù)目股?，偶發(fā)口腔疼痛或牙齦炎的患者可予抗菌性的漱口液和定期

26、潔齒。糖皮質激素和r球蛋白可使中性粒細胞計數(shù)恢復正常，但效果不肯定，持續(xù)時間較短。 脾切除療效短暫，而且易繼發(fā)致命的細菌感染。,兒童AIN主要發(fā)生于3歲以下的幼兒，中位發(fā)病年齡為8-11個月（2-54個月），女性略多見，發(fā)病率約1/10萬兒童。無中性粒細胞減少的家族史。發(fā)病時平均中性粒細胞計數(shù)為（0.15-0.25）×109/L。可出現(xiàn)相對的單核細胞和嗜酸細胞增多，其他血細胞計數(shù)可以正常。,九、兒童慢性良性中性粒細胞減少

27、和自身免疫性中性粒細胞減少-概述,多數(shù)情況下所指的嬰幼兒慢性良性中性粒細胞減少指AIN，常伴有兒童特發(fā)性血小板減少性紫癜和自身免疫性溶血性貧血。少數(shù)情況指“懶惰白細胞綜合征”，以嚴重中性粒細胞減少為特征，骨髓大致正常，皮質激素或腎上腺素治療外周血中性粒細胞計數(shù)升高不明顯。,九、兒童慢性良性中性粒細胞減少和自身免疫性中性粒細胞減少-概述,臨床特點典型的兒童AIN，診斷無需證明抗中性粒細胞抗體的存在。當中性粒細胞減少恢復后，抗體可以消失

28、，抗體滴度和臨床表現(xiàn)的嚴重程度無相關性。骨髓活躍、明顯活躍或極度活躍，成熟中性粒細胞減少。部分患者用氫化考的松或潑尼松治療，外周血中性粒細胞計數(shù)升高。,九、兒童慢性良性中性粒細胞減少和自身免疫性中性粒細胞減少-臨床及實驗室特點,采用免疫熒光和粘附分析相結合的方法（有時需要間隔2-4周重復），幾乎所有患者均可檢測到抗中性粒細胞抗體，但檢測抗體陰性并不能排除診斷。 由于AIN與免疫缺陷綜合癥有關，應檢測免疫球蛋白濃度，以排除、r

29、球蛋白血癥；,九、兒童慢性良性中性粒細胞減少和自身免疫性中性粒細胞減少-實驗室檢查1,如果存在淋巴細減少或有細胞介導的免疫缺陷的臨床表現(xiàn)，應檢測T細胞功能； 如果存在中性粒細胞減少以外的血液學異常、患兒發(fā)病年齡不符（尤其是存在罕見的或深部感染），應注意進行骨髓檢查。,九、兒童慢性良性中性粒細胞減少和自身免疫性中性粒細胞減少-實驗室檢查2,盡管中性粒細胞減少期間易發(fā)生感染，但是一般多較輕、抗生素治療有效。 幾乎所有患

30、者在中性粒細胞減少持續(xù)達20個月后可自發(fā)緩解；診斷時小于9個月的患兒恢復更快，隨年齡增長自發(fā)緩解的可能逐漸下降。,九、兒童慢性良性中性粒細胞減少和自身免疫性中性粒細胞減少-治療1,確診后，發(fā)熱患兒應及時予以廣譜抗生素治療，預防性應用甲氧芐胺嘧啶/磺胺嘧啶有助于治療反復出現(xiàn)的中耳炎。G_CSF 2ug/kg.d治療可以提高兒童AIN外周血的中性粒細胞計數(shù)。 糖皮質激素和r球蛋白療效不確切。,九、兒童慢性良性中性粒細胞減少和自

31、身免疫性中性粒細胞減少-治療2,對于粒細胞減少/缺乏患者是否預防性應用抗菌藥物，目前仍有爭議。臨床指南建議中性粒細胞減少的患者在開始發(fā)熱時用廣譜抗菌藥物，反對常規(guī)預防性使用抗菌藥物，研究結果預防用抗菌藥物和未使用抗菌藥物差異無統(tǒng)計學意義。,十、新視野,未發(fā)現(xiàn)有保護性意義中性粒細胞減少的發(fā)熱患者或有其他感染的征象患者，應立即取標本做病原學檢查及藥敏試驗，原則上應該盡可能得到感染部位的陽性病原體結果，并參考藥敏結果使用合適的抗菌藥物。但部分