利塞膦酸鈉片

1、,1,利塞膦酸鈉片,目錄,雙膦酸鹽介紹積華固松利塞膦酸鈉簡介積華固松利塞膦酸鈉藥理積華固松利塞膦酸鈉藥代動力學(xué)積華固松利塞膦酸鈉適應(yīng)癥積華固松利塞膦酸鈉用法用量積華固松利塞膦酸鈉不良反應(yīng)積華固松利塞膦酸鈉注意事項(xiàng),雙膦酸鹽的結(jié)構(gòu)和活性,雙膦酸鹽的分類,雙膦酸鹽類的藥物的發(fā)展按藥效學(xué)可分為3代。第一代，分子側(cè)鏈?zhǔn)侵辨湡N，不含氮的雙膦酸鹽，但藥物活性和結(jié)合力相對較弱，且由于在治療劑量下長期使用會導(dǎo)致骨軟化，干擾骨形成，導(dǎo)致軟

2、骨癥和誘發(fā)骨折的可能，胃腸道副作用作在，故目前已很少使用。以依替膦酸鈉(etidronate)，為代表。第二代，分子結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈引入氨基，如阿侖膦酸鈉（alendronate)等，其藥物活性和結(jié)合力比第一代產(chǎn)品增強(qiáng)很多，對骨的鈣化作用干擾小，選擇性強(qiáng)。第三代，分子結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈加上含氮的雜環(huán)，利塞膦酸鈉（risedronate),唑來膦酸鈉，藥物的活性和結(jié)合力更強(qiáng)，對骨的鈣化作用幾乎無影響，不會影起軟骨癥，并且有良好的消化道耐受性。,雙膦

3、酸鹽類藥物活性對比,不含氮原子BPs結(jié)合到三磷酸腺苷(ATP)中，影響細(xì)胞能量，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡1,烷烴基氨基BPs干擾FPPS酶，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞細(xì)胞凋亡,雜環(huán)氮BPs抑制FPPS酶，同時(shí)穩(wěn)定空間構(gòu)象，放大抑制FPPS酶效果，更有效的抑制破骨細(xì)胞，導(dǎo)致其凋亡,抑制破骨細(xì)胞活性，減少骨質(zhì)吸收,,選擇性地結(jié)合在骨吸收的活躍部位，抑制破骨細(xì)胞的活性，從而減少骨量被吸收,,,。,新形成的骨量逐漸超過被吸收的骨量,治療使骨量獲得持續(xù)的凈增加，使骨量趨

4、于恢復(fù)正常,，,利膦酸鈉的作用機(jī)制,,,藥代動力學(xué),終末半衰期：代表藥物從骨中解離速率。利塞膦酸鈉與骨組織的結(jié)合具有良好可逆性，長期服用利塞膦酸鈉不會造成藥物在骨組織中長期蓄積，即使是在停藥后。,利塞膦酸鈉適應(yīng)癥- FDA批準(zhǔn),9,FDA 骨質(zhì)疏松癥治療,10,利塞膦酸鈉是FDA批準(zhǔn)唯一具有預(yù)防和治療糖皮質(zhì)激素骨質(zhì)疏松的口服藥物,Graphic courtesy of Dr. E. M. Lewiecki,利塞膦酸鈉對椎體、非椎體骨折

5、均有效,,Russell RG. Bisphosphonates: an update on mechanisms of action and how these relate to clinical efficacy . Ann N Y Acad Sci. 2007 Nov;1117:209-57,利塞膦酸鈉對所有骨折均有效,,,Iwamoto J.Efficacy and safety of alendronate and rise

6、dronate for postmenopausal osteoporosis. Curr Med Res Opin. 2006 May;22(5):919-28.,利塞膦酸鈉---快速降低骨轉(zhuǎn)換率,,,D-PyrNTxCTx,,,,一項(xiàng)單中心，開放性研究 ，15名PMO服用利塞膦酸鈉，2周后D-Pyr、NTx、CTx與基線比較分別下降了28%、63%、73% 。(p<0.006),迅速，顯著起效僅2周…,ghRaisz

7、L. Short-term risedronate treatment in postmenopausal women effects on biochemical markers of bone turnover. Osteoporos Int. 2000;11(7):615-20,,6個(gè)月，起效迅速…,,Christian Roux.efficacy of risedronate on clinical vertebral fra

8、cture within six months. Curr Med Res Opin 2004; 20(4).433-439,,,僅6個(gè)月起效，減少椎體骨折,這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心的研究，2442名椎體骨折患者，隨機(jī)分為兩組，分別接受利塞膦酸鈉和安慰劑治療，治療組6個(gè)月起效，顯著減少椎體骨折發(fā)生率。 （p<0.05）,Osteoporos Int .2008,19:365–372,治療時(shí)間：治療3年，停藥1年健康的絕經(jīng)

9、期婦女（759名）分別接受利塞膦酸鈉（5mg 398名）安慰劑 （10mg 361名）觀察BMD，NTX，BAP和椎體骨折風(fēng)險(xiǎn),利塞膦酸鈉對骨骼可逆性更好,Osteoporos Int .2008,19:365–372,停藥后1年內(nèi)，BMD與BTM均有恢復(fù)趨勢,Osteoporos Int .2008,19:365–372,后續(xù)效應(yīng)：停藥后1年內(nèi)，依然能有效降低新發(fā)椎體骨折風(fēng)險(xiǎn),預(yù)防非椎體骨折和髖部骨折利塞

10、膦酸鈉一年療效優(yōu)于阿侖膦酸鈉,美國洛杉磯加州大學(xué)Silverman等的一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示,在第1年雙膦酸鹽治療期間,接受利塞膦酸鈉治療者的非椎體骨折和髖部骨折發(fā)生率均低于接受阿侖膦酸鈉治療者。    該研究以2002年7月至2004年9月期間每周服用1次利塞膦酸鈉(n=12215)或阿侖膦酸鈉(n=21615)的兩組老年婦女(≥65歲)為研究對象,應(yīng)用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型比較兩組非椎體骨折和髖部骨折

11、的年發(fā)生率(經(jīng)骨折的其他危險(xiǎn)因素校正后)。    結(jié)果顯示,研究期間共發(fā)生非椎體骨折507例,髖部骨折109例;在第1療期間,利塞膦酸鈉組和阿侖膦酸鈉組的非椎體骨折發(fā)生率分別為2.0%和2.3%,髖部骨折發(fā)生率分別為0.4%和0.6%,即利塞膦酸鈉組的非椎體骨折和髖部骨折發(fā)生率分別比阿侖膦酸鈉組低18%和43%。,利塞膦酸鈉-糖皮質(zhì)激素骨質(zhì)疏松的一線用藥 FDA唯一認(rèn)證用于預(yù)防和治療糖皮

12、質(zhì)激素導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的口服藥物,糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松（GIOP）是最常見的藥物性骨質(zhì)疏松；發(fā)病率僅次于絕經(jīng)后OP及老年性O(shè)P而居第3位在繼發(fā)性O(shè)P中占首位；,利塞膦酸鈉對絕經(jīng)后婦女骨密度影響的隨機(jī)雙盲多中心對照臨床研究,北京醫(yī)院北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科楊欣 吳宜勇 張紹芬樊繼援 耿力 陳淑玲鄭淑蓉,小 結(jié),利塞膦酸鈉治療3年后停止治療，1年內(nèi)仍能有

13、效降低新發(fā)椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)，具有后續(xù)效應(yīng)。治療3年，停藥后1年內(nèi)，骨密度和骨標(biāo)記物均有可逆性現(xiàn)象，BAP恢復(fù)到絕經(jīng)前水平。較其它雙膦酸鹽，即使發(fā)生不良反應(yīng)，也易于后續(xù)處理。,“是以骨強(qiáng)度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)性增加為特征的骨骼系統(tǒng)疾病.”,骨密度,骨質(zhì)量,,骨強(qiáng)度,,,和,骨微結(jié)構(gòu)骨轉(zhuǎn)換微損傷累積骨礦化度,BMD,NIH Consensus Conference: Osteoporosis Prevention, Diagnosis, a

14、nd Therapy JAMA 2001;285:785-795,利塞膦酸鈉全面提高骨強(qiáng)度,BMD11.5%6.1%3.9%,腰椎骨股轉(zhuǎn)子全髖,利塞膦酸鈉全面提高骨強(qiáng)度利塞膦酸鈉7年臨床研究延伸試驗(yàn),Calcif Tissue Int .2004,75:462–468,利塞膦酸鈉全面提高骨強(qiáng)度從基線到3年治療結(jié)束-骨礦化度變化,3年后密度峰變化很小(無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義).,,與基線比較，利塞膦酸鈉密度峰產(chǎn)生右移5.1%

15、(p<0.001).,?礦化= 2.06% (NS)? LS-BMD = 0.84%,? 礦化 = 5.1% (p<0.001)? LS-BMD = 7.58%,安慰劑組,利塞膦酸鈉 5mg,Ritman & Borah et. al., European Connective Tissue Society, May 8-12, 2003, (CTI 72(4), Poster P-202.,,Dufresne,

16、 et al, Calcified Tissue International, in press 2003.,利塞膦酸鈉全面提高骨強(qiáng)度利塞膦酸鈉組維持微結(jié)構(gòu)完整性,基線,1 年,利塞膦酸鈉組,對照組,,利塞膦酸鈉全面提高骨強(qiáng)度1年期，利塞膦酸鈉保護(hù)骨小梁體積(BV/TV),Dufresne, et al, Calcified Tissue International, in press 2003.,,利塞膦酸鈉全面提高骨強(qiáng)度1年期

17、，利塞膦酸鈉保護(hù)骨小梁數(shù)量和間距,Dufresne, et al, Calcified Tissue International, in press 2003.,,安慰劑組,,利塞膦酸鈉組,,利塞膦酸鈉全面提高骨強(qiáng)度通過影響骨結(jié)構(gòu)提高椎體強(qiáng)度（表觀模量）,Day et al, Annual Meeting of Orthopaedic Research Society 2002, Paper #0085,*強(qiáng)度: 通過顯微-CT有限元

18、建模結(jié)構(gòu)計(jì)算，反應(yīng)利塞膦酸鈉或 阿侖膦酸鈉增加BV/TV值。** 利塞膦酸鈉與安慰劑的區(qū)別 (雙向方差分析 P<0.05).,+35%**,+40%**,表觀模量,表觀模量,隨機(jī)雙盲、安慰劑對照入組病例62例，試驗(yàn)組41例，對照組21例。 試驗(yàn)療程24個(gè)月。采用VAS評分方法受試藥物的規(guī)格、用法用量：利塞膦酸鈉片 2.5mg/片， 1次/日α-骨化醇 1.0 μg/片 1次/日所有受試者均加

19、服鈣劑800mg,J Bone Miner Metab (2009) 27:168–174,利塞膦酸鈉減輕疼痛,Pa<0.001Pb<0.001,Pa<0.001Pb<0.001,Pa<0.001Pb<0.001,,利塞膦酸鈉緩解骨質(zhì)疏松患者背痛，3個(gè)月，12個(gè)月，24個(gè)月較α-骨化醇組間、組內(nèi)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）,緩解骨痛,利塞膦酸鈉-減少再骨折的發(fā)生率,利塞膦酸鈉-VER

20、T研究VERT NA/MN：全面骨折干預(yù)研究一項(xiàng)為期3年，北美（North America, NA）110個(gè)研究中心和澳大利亞80個(gè)研究中心(Multinational study, MN)，隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，共入組3684名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者。所有患者給予鈣劑1000mg/日；若基線時(shí)，25-羥基維生素D<40nmol/L，則給予維生素D500IU/日,椎骨骨折發(fā)生率%,19/333,45/334,24/329,2

21、9,18.1,45/334,24/329,,0-1年,13,7.1,5.6,0-3年,利塞膦酸鈉-VERT研究，3年有效降低新發(fā)椎骨骨折發(fā)生率，且第1年快速起效,,以往至少有2處或以上椎骨骨折,利塞膦酸鈉-HIP研究,HIP：髖部干預(yù)研究一項(xiàng)為期3年，南美，紐西蘭，澳大利亞共183個(gè)研究中心，隨機(jī)、雙盲，安慰劑對照研究，共9331名活動不受限的絕經(jīng)期婦女納入髖部干預(yù)研究。其中5445名，70-79歲，股骨頸骨量T≦-4或T≦-3伴有